Bioverfügbarkeit: Wie Darreichungsform und Einnahmeart die Wirkung eines Medikaments bestimmen

Bioverfügbarkeit: Wie Form und Einnahmeart eines Medikaments den Unterschied machen

Zwei Tabletten desselben Medikaments mit identischer nomineller Dosis können deutlich unterschiedliche Mengen des Wirkstoffs in den Blutkreislauf bringen. Dieselbe Substanz, oral eingenommen oder intravenös verabreicht, kann eine Wirkung mit mehrfach unterschiedlicher Stärke entfalten. Der Begriff, der diese Unterschiede ordnet, lautet Bioverfügbarkeit.

Die Bioverfügbarkeit beschreibt, welcher Anteil der verabreichten Dosis unverändert in den systemischen Kreislauf gelangt und wie schnell dies geschieht. Sie wird nicht nur durch die Eigenschaften der Substanz selbst bestimmt, sondern auch durch die Darreichungsform, den Verabreichungsweg, die Physiologie des Magen-Darm-Trakts sowie die Leber, die einen Teil der Dosis metabolisiert, bevor sie die Zielgewebe erreicht. Deshalb sind die auf der Verpackung angegebene Dosis und die tatsächlich wirksame Menge zwei unterschiedliche Größen.

Was bedeutet es eigentlich, dass ein Medikament „verfügbar“ ist?

Die Bioverfügbarkeit wird üblicherweise mit dem Symbol F angegeben und als Bruch oder Prozentsatz ausgedrückt. Der Referenzpunkt ist die intravenöse Verabreichung (intravenös, IV), bei der die gesamte Dosis definitionsgemäß in den Blutkreislauf gelangt, was einer Bioverfügbarkeit von 100 % entspricht. Jede andere Verabreichungsform wird mit diesem Standard verglichen.

Man unterscheidet zwei Arten dieses Indikators. Die absolute Bioverfügbarkeit (absolute bioavailability) vergleicht eine bestimmte Verabreichungsform, meist oral, mit der intravenösen Verabreichung derselben Substanz. Die relative Bioverfügbarkeit (relative bioavailability) stellt zwei Präparate gegenüber, die auf demselben Weg verabreicht werden, beispielsweise eine neue Tablette mit einem Referenzpräparat. Dieser zweite Begriff bildet die Grundlage für die Bewertung von Generika, auf die wir später noch zurückkommen.

Interaktionen mit Lebensmitteln und andere Faktoren, die die Bioverfügbarkeit beeinflussen

Lebensmittel sind ein weiterer wesentlicher Faktor, der die Bioverfügbarkeit von Medikamenten und Nahrungsergänzungsmitteln beeinflusst. Fette können beispielsweise die Aufnahme fettlöslicher Substanzen wie Vitamin D oder bestimmter Antimykotika erhöhen. Andererseits können kalziumreiche Produkte wie Milch sich mit Antibiotika aus der Gruppe der Tetracycline verbinden und deren Bioverfügbarkeit verringern.

Weitere Faktoren umfassen den Magen-pH-Wert, gastrointestinale Erkrankungen und die Einnahme anderer Medikamente. So können beispielsweise Protonenpumpenhemmer die Aufnahme von Medikamenten verringern, die ein saures Milieu benötigen, wie Ketoconazol. Aus diesem Grund empfehlen Ärzte und Apotheker häufig, bestimmte Medikamente auf nüchternen Magen oder mit bestimmten Mahlzeiten einzunehmen, um ihre Wirksamkeit zu maximieren.

Wie wird die Bioverfügbarkeit gemessen?

Die Messung basiert auf der Konzentrations-Zeit-Kurve des Medikaments im Blut. Ein zentraler Parameter ist die Fläche unter dieser Kurve (area under the curve, AUC), die die gesamte Exposition des Körpers gegenüber dem Wirkstoff widerspiegelt. Zwei weitere Parameter sind die maximale Konzentration (Cmax), die die Stärke der Spitzenwirkung anzeigt, und die Zeit bis zu deren Erreichen (Tmax), die die Geschwindigkeit der Absorption beschreibt.

Die absolute Bioverfügbarkeit wird als Verhältnis der Flächen unter der Kurve nach Verabreichung über die untersuchte Applikationsroute und intravenös berechnet, korrigiert um die Dosen:

F = (AUC_oral × Dosis_iv) / (AUC_iv × Dosis_oral)

Der Wert F allein sagt nicht alles aus. Eine Formulierung mit modifizierter Freisetzung kann denselben AUC-Wert wie eine Formulierung mit sofortiger Freisetzung haben, aber dennoch ein anderes Wirkprofil aufweisen: ein niedrigeres und späteres Cmax sowie eine längere Aufrechterhaltung der therapeutischen Konzentration. Daher betrachtet man bei der Bewertung eines Medikaments sowohl die Menge als auch die Geschwindigkeit, da beide gemeinsam die klinische Wirkung bestimmen.

First-Pass-Effekt: Warum ein Teil der Dosis verloren geht

Ein oral eingenommenes Medikament gelangt nicht direkt in den systemischen Kreislauf. Nach der Aufnahme aus dem Darmlumen fließt das Blut aus dem Großteil des Verdauungstrakts über die Pfortader zur Leber, bevor es das Herz und den Rest des Körpers erreicht. Bereits in diesem Stadium, oft sogar schon früher in der Darmwand, werden einige Moleküle metabolisiert. Dieses Phänomen wird als First-Pass-Effekt (first-pass effect) bezeichnet.

Für die Verluste in diesem Abschnitt sind hauptsächlich Enzyme des Cytochrom-P450-Systems verantwortlich, insbesondere CYP3A4 im Darm, sowie die P-Glykoprotein (P-glycoprotein, P-gp), ein Transportprotein, das einen Teil des aufgenommenen Medikaments zurück in das Darmlumen pumpt. In der Leber kommen weitere P450-Isoenzyme und Konjugationsreaktionen wie Glukuronidierung und Sulfatierung ins Spiel. Die Summe dieser Prozesse kann den Großteil der Dosis aufbrauchen, bevor das Medikament überhaupt wirken kann.

Das Ausmaß dieses Phänomens wird durch den hepatischen Extraktionsquotienten (hepatic extraction ratio) beschrieben. Bei Medikamenten mit einem hohen Extraktionsquotienten hängt der Metabolismus hauptsächlich vom Blutfluss durch die Leber ab, und ihre orale Bioverfügbarkeit ist oft niedrig und variabel. Zu dieser Gruppe gehören unter anderem Propranolol, Morphin, Levodopa, Nitroglycerin und Haloperidol.

Konkrete Zahlen verdeutlichen das Problem. Propranolol wird im Magen-Darm-Trakt nahezu vollständig resorbiert, aber aufgrund des intensiven First-Pass-Metabolismus gelangen im Durchschnitt nur etwa 25 % der Dosis in den systemischen Kreislauf. Morphin erreicht bei oraler Einnahme eine Bioverfügbarkeit von etwa 30 %, weshalb die orale Dosis zwei- bis dreimal höher sein muss als die subkutane, um eine vergleichbare Wirkung zu erzielen. Nitroglycerin wird in der Leber so schnell metabolisiert, dass es in klassischer oraler Form praktisch keine Wirkung hätte, weshalb es sublingual verabreicht wird.

Die Konsequenzen sind praktisch relevant. Bei Personen mit Leberinsuffizienz steigt die Bioverfügbarkeit von Medikamenten mit hohem Extraktionsquotienten, da die metabolische Barriere schwächer wird. Dadurch können die Konzentrationen bei Standarddosen toxische Werte erreichen. Derselbe Mechanismus erklärt die große individuelle Variabilität in der Wirkung solcher Medikamente.

Verabreichungsweg als erste Stellschraube

Der einfachste Weg, die Bioverfügbarkeit zu verändern, besteht darin, Barrieren zu umgehen, die sie verringern. Daher gibt es eine Vielzahl von Verabreichungswegen, die sich jeweils in drei Aspekten unterscheiden: Geschwindigkeit, Vollständigkeit der Resorption und Anwendungskomfort.

Parenterale Verabreichungswege umgehen sowohl die intestinale Resorptionsbarriere als auch den First-Pass-Effekt in der Leber, was zu einer hohen und vorhersehbaren Bioverfügbarkeit führt. Mukosale Verabreichungswege umgehen die Leber teilweise, während der orale Weg, der am bequemsten ist, gleichzeitig der variabelste bleibt.

• Intravenös (IV). Bioverfügbarkeit 100%, per Definition der Referenzstandard. Das Medikament gelangt direkt in den Blutkreislauf, ohne Resorption und First-Pass-Effekt.
• Intramuskulär und subkutan. In der Regel über 80%, umgehen den First-Pass-Effekt. Die Resorptionsgeschwindigkeit hängt von der Durchblutung des Gewebes und der Löslichkeit der Zubereitung ab.
• Sublingual und bukkal. Häufig hoch, da das Blut aus der Mundschleimhaut die Pfortader umgeht. Dies erklärt die schnelle Wirkung von Nitroglycerin auf diesem Weg.
• Oral. Von wenigen bis nahezu 100%, umgeht den First-Pass-Effekt nicht. Am bequemsten, aber am variabelsten und häufig durch den Metabolismus eingeschränkt.
• Transdermal. Variabel und langsam, umgeht den First-Pass-Effekt. Sorgt für eine konstante, verlängerte Freisetzung der Substanz.
• Rektal. Mittelmäßig, umgeht die Leber teilweise, da nur der untere Teil des Rektums direkt in den systemischen Kreislauf drainiert wird, wobei dieser Anteil individuell variieren kann.
• Inhalativ. Lokal hoch, mit teilweiser Umgehung der Leber. Schnelle Wirkung, abhängig von der Ablagerung in den Atemwegen.

Darreichungsform des Arzneimittels: Was passiert zwischen Tablette und Blut?

Bei oral verabreichten Medikamenten ist die Darreichungsform (dosage form) oft genauso wichtig wie der Wirkstoff selbst. Bevor ein Molekül aufgenommen wird, muss sich die Tablette auflösen und der Wirkstoff in Lösung gehen. Die Auflösungsphase (dissolution) stellt für viele Medikamente den Engpass im gesamten Prozess dar, insbesondere bei Verbindungen, die schlecht wasserlöslich sind.

Mehrere Eigenschaften des Präparats beeinflussen, wie schnell und vollständig sich ein Medikament auflöst. Die Zerkleinerung des Wirkstoffs, also die Partikelgröße, erhöht die Kontaktfläche mit den Flüssigkeiten des Magen-Darm-Trakts. Die Salzform verändert die Löslichkeit, weshalb viele Medikamente als Hydrochloride oder Maleinate vorliegen. Die kristalline oder amorphe Form desselben Moleküls kann sich in der Löslichkeit so stark unterscheiden, dass dies direkt die Bioverfügbarkeit beeinflusst.

Der Hersteller kann die Freisetzung auch gezielt steuern. Magensaftresistente Überzüge (enteric coating) schützen empfindliche Wirkstoffe vor der Magensäure und verschieben die Freisetzung in den Darm. Darreichungsformen mit modifizierter Freisetzung (modified release) verteilen die Dosis über einen längeren Zeitraum, senken die Cmax und verlängern die Wirkung. Hier schließt sich der Kreis zur Messung: Eine Darreichungsform mit sofortiger und eine mit modifizierter Freisetzung können ähnliche AUC-Werte aufweisen, aber ein völlig unterschiedliches klinisches Profil haben.

Biopharmazeutische Klassifikation (BCS)

Ein Versuch, die Faktoren zu ordnen, die die Aufnahme von oral verabreichten Arzneimitteln beeinflussen, ist das biopharmazeutische Klassifikationssystem (Biopharmaceutics Classification System, BCS), das 1995 von Amidon und Kollegen vorgeschlagen wurde. Es teilt Substanzen nach zwei Eigenschaften ein: der Wasserlöslichkeit und der Permeabilität durch das Darmepithel.

Eine Substanz gilt als gut löslich, wenn ihre höchste Dosis in 250 ml Flüssigkeit im physiologischen pH-Bereich löslich ist, und als gut permeabel, wenn mindestens 85 % der verabreichten Dosis absorbiert werden. Die Kombination dieser beiden Kriterien ergibt vier Klassen:

Klasse I: Hohe Löslichkeit und hohe Permeabilität. Die Absorption ist in der Regel ungestört, die einzige wesentliche Einschränkung kann die Magenentleerungsgeschwindigkeit sein.

Klasse II: Niedrige Löslichkeit und hohe Permeabilität. Der Engpass liegt im Auflösungsprozess, weshalb hier Formulierungsmaßnahmen wie die Zerkleinerung der Substanz oder die amorphe Form besonders hilfreich sind.

Klasse III: Hohe Löslichkeit und niedrige Permeabilität. Die Einschränkung liegt in der Durchdringung der Darmwand, nicht in der Löslichkeit.

Klasse IV: Niedrige Löslichkeit und niedrige Permeabilität. Beide Faktoren treten gleichzeitig auf, was die Entwicklung einer wirksamen oralen Darreichungsform besonders schwierig macht.

Die Klassifikation hat nicht nur theoretische, sondern auch regulatorische Bedeutung. Für ausgewählte Arzneimittel der Klasse I und unter bestimmten Bedingungen auch der Klasse III erlauben die Zulassungsbehörden sogenannte Biowaiver, also den Verzicht auf bestimmte Bioäquivalenzstudien zugunsten von In-vitro-Auflösungstests. Dies verkürzt und senkt die Kosten der Entwicklung generischer Arzneimittel in Fällen, in denen das Risiko klinisch relevanter Unterschiede gering ist.

Patient und Physiologie: Variablen, die nicht im Beipackzettel stehen

Die gleiche Tablette kann bei zwei Personen unterschiedlich wirken, da die Bioverfügbarkeit auch von der Physiologie des Patienten abhängt. Entscheidend sind der pH-Wert des Magens und Darms, die Magenentleerungsgeschwindigkeit sowie die Darmpassagezeit, da sie bestimmen, wie lange das Medikament mit der Absorptionsfläche in Kontakt bleibt.

Das Alter beeinflusst diese Parameter. Bei Neugeborenen und älteren Menschen ist die Aktivität der metabolisierenden Enzyme oft reduziert, was bei Medikamenten mit hohem First-Pass-Effekt deren Bioverfügbarkeit erhöht und das Risiko einer Überdosierung bei Standarddosierungen steigert. Der Zustand der Leber, wie bereits erwähnt, wirkt in die gleiche Richtung.

Ein weiterer Faktor ist die Genetik. Polymorphismen in den Genen, die die Cytochrom-P450-Enzyme kodieren, insbesondere CYP2D6 und CYP2C19, teilen die Bevölkerung in langsame und schnelle Metabolisierer. Bei langsamen Metabolisierern erreicht ein Medikament mit intensivem First-Pass-Effekt höhere Konzentrationen, da die enzymatische Barriere weniger effizient ist. Auch der Einfluss der Darmmikrobiota, die in der Lage ist, bestimmte Substanzen zu metabolisieren, wird zunehmend besser dokumentiert, obwohl vieles hier noch auf Hypothesen und frühen Studien basiert.

Nahrung und Wechselwirkungen

Die Anwesenheit von Nahrung im Verdauungstrakt ist einer der häufigsten Faktoren, die die Bioverfügbarkeit beeinflussen. Fett erhöht die Aufnahme lipophiler Substanzen, Nahrung verlangsamt die Magenentleerung, und einige Bestandteile binden das Medikament zu schwer resorbierbaren Komplexen, wie Kalzium oder Eisen mit bestimmten Antibiotika.

Die Wirkung kann je nach Medikament unterschiedlich ausfallen. Eine proteinreiche Mahlzeit erhöht die Bioverfügbarkeit von Propranolol um etwa 50%, ohne die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Konzentration zu verändern. Levothyroxin hingegen sollte auf nüchternen Magen eingenommen werden, da Nahrung die Aufnahme deutlich verringert. Es gibt also keine allgemeingültige Regel, sondern es hängt von der spezifischen Substanz und der jeweiligen Zubereitung ab.

Ein besonderer Fall ist Grapefruitsaft, der das intestinale CYP3A4 hemmt. Für Medikamente, die über dieses Isoenzym metabolisiert werden, wie einige Statine wie Simvastatin oder Kalziumantagonisten wie Felodipin, bedeutet dies eine erhöhte Bioverfügbarkeit und Konzentration, was das Risiko von Nebenwirkungen steigert. Der Mechanismus wirkt hier umgekehrt als üblich: Es geht nicht um eine bessere Aufnahme, sondern um die Aufhebung der metabolischen Barriere, die normalerweise die Dosis reduzierte.

Bioverfügbarkeit und Bioäquivalenz – das Problem generischer Arzneimittel

Ein verwandter, aber enger gefasster Begriff ist die Bioäquivalenz (bioequivalence). Sie beschreibt nicht, wie viel eines Arzneimittels absolut in den Blutkreislauf gelangt, sondern ob sich zwei Präparate – meist ein Generikum und ein Referenzarzneimittel – so ähnlich verhalten, dass sie als austauschbar gelten können.

Der regulatorische Standard ist hier überraschend präzise. In einer Cross-Over-Studie werden die AUC und Cmax beider Präparate verglichen. Ein Arzneimittel wird als bioäquivalent angesehen, wenn das 90%-Konfidenzintervall (confidence interval, CI) für das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte dieser Parameter innerhalb der Grenzen von 80–125% liegt. Diese Grenzen basieren auf der Annahme der Regulierungsbehörden, dass Unterschiede in der Exposition von etwa 20% keine klinische Relevanz haben.

Entgegen der weit verbreiteten Intuition bedeutet dies nicht, dass sich ein Generikum um ein Fünftel vom Original unterscheiden darf. Die Anforderung, dass das gesamte 90%-Konfidenzintervall und nicht nur der Mittelwert innerhalb der Grenzen liegen muss, führt dazu, dass die tatsächlichen Unterschiede in der Regel deutlich geringer sind, meist nur wenige Prozent. Diese Unterscheidung ist oft eine Quelle von Missverständnissen in Diskussionen über die Qualität von Generika.

Von dieser Regel gibt es Ausnahmen. Für Arzneimittel mit einem engen therapeutischen Index (narrow therapeutic index, NTI), wie etwa einige Immunsuppressiva, verschärft die EMA das Kriterium für die AUC auf einen Bereich von 90,00–111,11%. Für Substanzen mit hoher intraindividueller Variabilität wird hingegen eine Erweiterung der Grenzen für Cmax mittels einer skalierten Methode zugelassen. 

Wenn niedrige Bioverfügbarkeit das Ziel ist: Prodrugs und Formulierungs-Tricks

Die Bioverfügbarkeit muss nicht immer maximiert werden. Manchmal wird sie bewusst gestaltet, und der First-Pass-Metabolismus ist nicht ein Hindernis, sondern ein Werkzeug. Ein Prodrug ist eine inaktive oder schwach aktive Form, die erst im Körper in den Wirkstoff umgewandelt wird. Enalapril wird zu aktivem Enalaprilat umgewandelt, und Valaciclovir, das besser absorbiert wird als Aciclovir, setzt diesen erst nach der Absorption frei.

Eine andere Lösung besteht darin, den Metabolismus dort zu blockieren, wo er unerwünscht ist. Levodopa wird in der Peripherie abgebaut, bevor es das Gehirn erreicht. Daher wird es mit Carbidopa kombiniert, einem Inhibitor der peripheren Decarboxylase. Carbidopa dringt nicht in das zentrale Nervensystem ein, erhöht jedoch die Menge an Levodopa, die das Gehirn erreicht, wodurch die Dosis reduziert und Nebenwirkungen begrenzt werden können.

Es ist wichtig, das oben Genannte von der marketingorientierten Verwendung des Begriffs „Bioverfügbarkeit“ in der Nahrungsergänzungsmittelbranche zu unterscheiden, wo Behauptungen über eine erhöhte Absorption selten auf Daten basieren, die die AUC zweier Formen vergleichen. Das bloße Versprechen einer besseren Form ist kein Beweis, solange es nicht von gemessenen pharmakokinetischen Parametern begleitet wird. Dies ist ein Bereich, in dem das Evidenzniveau oft deutlich niedriger ist als bei der Zulassung von Arzneimitteln.

Aus Sicht von Patienten und Klinikern erklärt die Bioverfügbarkeit, warum dasselbe Medikament in einer anderen Form oder Verabreichungsart anders wirkt, warum orale und intravenöse Dosen unterschiedlich sind und warum der Zeitpunkt der Einnahme in Bezug auf eine Mahlzeit nicht zufällig in der Packungsbeilage angegeben ist. Für den Arzneimittelentwickler ist sie eine Variable, die bewusst gesteuert werden kann: durch Zerkleinerung des Wirkstoffs, Auswahl der Salzform, Beschichtungen, Verabreichungswege oder die Umwandlung der Moleküle in ein Prodrug. Die Form und die Art der Einnahme sind keine bloße Ergänzung zur nominalen Dosis. Oft entscheiden sie darüber, wie viel des Medikaments tatsächlich wirkt.

Quellen

1. Amidon GL, Lennernäs H, Shah VP, Crison JR. Eine theoretische Grundlage für eine biopharmazeutische Arzneimittelklassifikation: die Korrelation zwischen in vitro Arzneimittelauflösung und in vivo Bioverfügbarkeit. Pharmaceutical Research. 1995;12(3):413–420.

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