Biodisponibilità: come la forma e il metodo di assunzione influenzano l'efficacia del farmaco

La biodisponibilità: come la forma e il modo di somministrazione del farmaco fanno la differenza

Due compresse dello stesso farmaco, con lo stesso dosaggio nominale, possono introdurre nel flusso sanguigno quantità significativamente diverse di principio attivo. La stessa molecola, somministrata per via orale o endovenosa, può avere un'efficacia che varia di diverse volte. Il concetto che spiega queste differenze è la biodisponibilità.

La biodisponibilità descrive quale percentuale della dose somministrata raggiunge in forma inalterata la circolazione sistemica e con quale velocità ciò avviene. A influenzarla non sono solo le proprietà della molecola stessa, ma anche la forma farmaceutica, la via di somministrazione, la fisiologia del tratto gastrointestinale e il fegato, che metabolizza una parte della dose prima che questa raggiunga i tessuti bersaglio. Ecco perché la dose indicata sulla confezione e la quantità di farmaco che effettivamente agisce sono due valori distinti.

Cosa significa esattamente che un farmaco è "disponibile"

La biodisponibilità viene solitamente indicata con il simbolo F ed espressa come frazione o percentuale. Il punto di riferimento è la somministrazione endovenosa (intravenous, IV), in cui l'intera dose, per definizione, entra nel circolo sanguigno, quindi la sua biodisponibilità è del 100%. Qualsiasi altra via di somministrazione viene confrontata proprio con questo standard.

Si distinguono due tipi di questo indicatore. La biodisponibilità assoluta (absolute bioavailability) confronta una determinata via di somministrazione, di solito orale, con la somministrazione endovenosa della stessa sostanza. La biodisponibilità relativa (relative bioavailability) mette a confronto due preparati somministrati attraverso la stessa via, ad esempio una nuova compressa con un preparato di riferimento. Questo secondo concetto è alla base della valutazione dei farmaci generici, a cui torneremo più avanti.

Interazioni con il cibo e altri fattori che influenzano la biodisponibilità

Il cibo è un altro fattore importante che incide sulla biodisponibilità dei farmaci e degli integratori. Ad esempio, i grassi possono aumentare l'assorbimento di sostanze liposolubili, come la vitamina D o alcuni farmaci antifungini. Al contrario, alimenti ricchi di calcio, come il latte, possono legarsi agli antibiotici del gruppo delle tetracicline, riducendone la biodisponibilità.

Altri fattori includono il pH gastrico, le malattie gastrointestinali e l'uso concomitante di altri farmaci. Ad esempio, gli inibitori della pompa protonica possono ridurre l'assorbimento di farmaci che richiedono un ambiente acido, come il ketoconazolo. Per questo motivo, medici e farmacisti spesso consigliano di assumere alcuni farmaci a stomaco vuoto o con pasti specifici per massimizzarne l'efficacia.

Come si misura la biodisponibilità

La misurazione si basa sulla curva che rappresenta la relazione tra la concentrazione del farmaco nel sangue e il tempo. Il parametro chiave è l'area sotto questa curva (area under the curve, AUC), che riflette l'esposizione totale dell'organismo al farmaco. Gli altri due parametri fondamentali sono la concentrazione massima (Cmax), che indica l'intensità dell'effetto massimo, e il tempo necessario per raggiungerla (Tmax), che fornisce informazioni sulla velocità di assorbimento.

La biodisponibilità assoluta si calcola come il rapporto tra le aree sotto la curva dopo somministrazione per la via in esame e per via endovenosa, corretto per le dosi:

F = (AUC_orale × dose_iv) / (AUC_iv × dose_orale)

Il valore di F da solo non racconta tutto. Un preparato a rilascio modificato può avere un AUC identico a quello di una forma a rilascio immediato, ma presentare comunque un profilo d'azione diverso: un Cmax più basso e ritardato, e una durata maggiore della concentrazione terapeutica. Per questo, nella valutazione di un farmaco, si considerano sia la quantità sia la velocità, poiché insieme determinano l'effetto clinico.

Effetto di primo passaggio, perché una parte della dose scompare

Un farmaco assunto per via orale non arriva direttamente alla circolazione sistemica. Dopo essere stato assorbito dal lume intestinale, il sangue proveniente dalla maggior parte del tratto gastrointestinale fluisce attraverso la vena porta al fegato, prima di raggiungere il cuore e il resto del corpo. Già in questa fase, e spesso anche prima, nella parete intestinale, una parte delle molecole subisce un metabolismo. Questo fenomeno è noto come effetto di primo passaggio (first-pass effect).

Le perdite in questo tratto sono principalmente dovute agli enzimi del citocromo P450, in particolare CYP3A4 nell'intestino, e alla glicoproteina P (P-glycoprotein, P-gp), una proteina di trasporto che pompa una parte del farmaco assorbito di nuovo nel lume intestinale. Nel fegato entrano in gioco ulteriori isoenzimi P450 e reazioni di coniugazione, tra cui glucuronidazione e solfatazione. La somma di questi processi può consumare la maggior parte della dose prima che il farmaco possa esercitare il suo effetto.

La portata di questo fenomeno è descritta dal coefficiente di estrazione epatica (hepatic extraction ratio). Per i farmaci con un alto coefficiente, il metabolismo dipende principalmente dal flusso sanguigno attraverso il fegato, e la loro biodisponibilità orale può essere bassa e variabile. A questo gruppo appartengono, tra gli altri, il propranololo, la morfina, la levodopa, la nitroglicerina e l'aloperidolo.

Alcuni numeri specifici mostrano l'entità del problema. Il propranololo viene assorbito quasi completamente dal tratto gastrointestinale, ma a causa dell'intenso metabolismo di primo passaggio, solo circa il 25% della dose raggiunge la circolazione sistemica. La morfina ha una biodisponibilità orale intorno al 30%, motivo per cui la dose orale è spesso due o addirittura tre volte superiore a quella sottocutanea per ottenere un effetto comparabile. La nitroglicerina viene metabolizzata così rapidamente dal fegato che nella sua forma orale classica praticamente non avrebbe effetto, motivo per cui si utilizza la via sublinguale.

La conseguenza è pratica. Nelle persone con insufficienza epatica, la biodisponibilità dei farmaci ad alta estrazione aumenta, poiché la barriera metabolica si indebolisce, e le concentrazioni possono raggiungere livelli tossici con una dose standard. Lo stesso meccanismo spiega la grande variabilità individuale nell'efficacia di tali farmaci.

La via di somministrazione come prima leva

Il modo più semplice per modificare la biodisponibilità è evitare le barriere che la riducono. Da qui deriva la varietà di vie di somministrazione, ognuna delle quali si distingue per tre aspetti: velocità, completezza dell'assorbimento e comodità d'uso.

Le vie parenterali bypassano sia la barriera dell'assorbimento intestinale sia il primo passaggio epatico, garantendo così una biodisponibilità elevata e prevedibile. Le vie attraverso le mucose evitano parzialmente il fegato, mentre la via orale, la più comoda, è anche la più variabile.

• Endovenosa (IV). Biodisponibilità del 100%, per definizione è il riferimento standard. Il farmaco entra direttamente nella circolazione, evitando l'assorbimento e il primo passaggio.
• Intramuscolare e sottocutanea. Solitamente superiore all'80%, evitano il primo passaggio. La velocità di assorbimento dipende dalla vascolarizzazione del tessuto e dalla solubilità della preparazione.
• Sublinguale e buccale. Spesso elevata, poiché il sangue proveniente dalla mucosa orale drena evitando la vena porta. Questo spiega l'azione rapida della nitroglicerina somministrata in questo modo.
• Orale. Dal pochi punti percentuali fino a quasi il 100%, non evita il primo passaggio. È la più comoda, ma anche la più variabile e spesso limitata dal metabolismo.
• Transdermica. Variabile e lenta, evita il primo passaggio. Garantisce un rilascio costante e prolungato della sostanza.
• Rettale. Intermedia, evita parzialmente il fegato, poiché solo la parte inferiore del retto drena nella circolazione sistemica, con una variabilità individuale significativa.
• Inalatoria. Elevata localmente, con un parziale bypass epatico. L'azione rapida dipende dalla deposizione nelle vie respiratorie.

Forma farmaceutica, ovvero cosa succede tra la compressa e il sangue

Per un farmaco somministrato per via orale, la forma farmaceutica (dosage form) può essere importante quanto la sostanza stessa. Prima che la molecola venga assorbita, la compressa deve disgregarsi e il principio attivo deve dissolversi. La fase di dissoluzione (dissolution) rappresenta per molti farmaci il collo di bottiglia dell'intero processo, specialmente per i composti poco solubili in acqua.

La velocità e la completezza con cui un farmaco si dissolve dipendono da diverse caratteristiche della preparazione. La frammentazione della sostanza, ovvero la dimensione delle particelle, aumenta la superficie di contatto con i fluidi del tratto gastrointestinale. La forma salina modifica la solubilità, motivo per cui molti farmaci si presentano come cloridrati o maleati. Le forme cristalline e amorfe della stessa molecola possono differire in solubilità al punto da influenzare direttamente la biodisponibilità.

Il produttore può anche controllare intenzionalmente il rilascio. Il rivestimento enterico (enteric coating) protegge il principio attivo sensibile all'acido gastrico e sposta il rilascio nell'intestino. Le forme a rilascio modificato (modified release) distribuiscono la dose nel tempo, riducendo il Cmax e prolungando l'effetto. Qui torna utile il concetto menzionato nella sezione sulla misurazione: una forma a rilascio immediato e una a rilascio modificato possono avere un AUC simile, ma un profilo clinico completamente diverso.

Sistema di Classificazione Biofarmaceutica (BCS)

Un tentativo di organizzare i fattori che influenzano l'assorbimento dei farmaci orali è rappresentato dal Sistema di Classificazione Biofarmaceutica (Biopharmaceutics Classification System, BCS), proposto da Amidon e collaboratori nel 1995. Questo sistema suddivide le sostanze in base a due caratteristiche: la solubilità in acqua e la permeabilità attraverso l'epitelio intestinale.

Una sostanza è considerata ben solubile se la sua dose massima si dissolve in 250 ml di liquido nel range fisiologico di pH, e ben permeabile se almeno l'85% della dose somministrata viene assorbito. L'incrocio di questi due criteri genera quattro classi:

Classe I, alta solubilità e alta permeabilità. L'assorbimento è generalmente non compromesso, e l'unica limitazione significativa può essere la velocità di svuotamento gastrico.

Classe II, bassa solubilità e alta permeabilità. Il collo di bottiglia è rappresentato dalla dissoluzione, motivo per cui in questa classe le tecniche formulative, come la micronizzazione o la forma amorfa, offrono i maggiori benefici.

Classe III, alta solubilità e bassa permeabilità. La limitazione principale è il passaggio attraverso la parete intestinale, non la dissoluzione.

Classe IV, bassa solubilità e bassa permeabilità. Entrambi i fattori rappresentano un ostacolo, rendendo questa classe la più difficile per lo sviluppo di una forma orale efficace.

La classificazione non ha solo una valenza teorica, ma anche regolatoria. Per alcuni farmaci della classe I, e in determinate condizioni anche della classe III, le autorità regolatorie consentono il cosiddetto biowaiver, ovvero l'esenzione da parte degli studi di bioequivalenza a favore di test di dissoluzione in vitro. Questo riduce i tempi e i costi di sviluppo dei farmaci generici nei casi in cui il rischio di differenze clinicamente significative è basso.

Paziente e fisiologia: variabili non indicate nel foglietto illustrativo

La stessa compressa può comportarsi diversamente in due persone, poiché la biodisponibilità dipende anche dalla fisiologia del paziente. Fattori come il pH dello stomaco e dell'intestino, la velocità di svuotamento gastrico e il tempo di transito intestinale sono determinanti, in quanto influenzano quanto a lungo il farmaco rimane a contatto con la superficie di assorbimento.

L'età modifica questi parametri. Nei neonati e negli anziani, l'attività degli enzimi metabolizzanti può essere ridotta, il che, nel caso di farmaci ad alta estrazione, aumenta la loro biodisponibilità e il rischio di sovradosaggio con una dose standard. Anche lo stato del fegato, come accennato in precedenza, agisce nello stesso senso.

Un altro fattore è la genetica. I polimorfismi dei geni che codificano gli enzimi del citocromo P450, in particolare CYP2D6 e CYP2C19, dividono la popolazione in metabolizzatori lenti e rapidi. Nei metabolizzatori lenti, un farmaco con un intenso effetto di primo passaggio raggiunge concentrazioni più elevate, poiché la barriera enzimatica è meno efficiente. È sempre più documentato anche il ruolo del microbiota intestinale, che può metabolizzare alcune sostanze, sebbene in questo campo molte questioni rimangano ancora a livello di ipotesi e studi preliminari.

Cibo e interazioni

La presenza di cibo nel tratto gastrointestinale è uno dei modificatori più comuni della biodisponibilità. I grassi aumentano l'assorbimento delle sostanze lipofile, il cibo rallenta lo svuotamento gastrico e alcuni componenti legano il farmaco in complessi difficilmente assimilabili, come il calcio o il ferro con alcuni antibiotici.

La direzione dell'effetto può variare a seconda del farmaco. Un pasto ricco di proteine aumenta la biodisponibilità del propranololo di circa il 50%, senza alterare il tempo necessario per raggiungere il picco. Al contrario, si raccomanda di assumere la levotiroxina a stomaco vuoto, poiché il cibo ne riduce significativamente l'assorbimento. Non esiste quindi una regola generale, ma dipende dalla specifica molecola e dal preparato in questione.

Un caso particolare è rappresentato dal succo di pompelmo, che inibisce il CYP3A4 intestinale. Per i farmaci metabolizzati da questo isoenzima, come alcune statine (ad esempio la simvastatina) o antagonisti del calcio come la felodipina, ciò comporta un aumento della biodisponibilità e delle concentrazioni, con conseguente rischio di effetti indesiderati. Il meccanismo qui funziona in modo opposto al solito: non si tratta di un migliore assorbimento, ma dell'eliminazione della barriera metabolica che normalmente riduceva la dose.

La biodisponibilità e la bioequivalenza - il problema dei farmaci generici

Un concetto correlato, ma più ristretto, è la bioequivalenza (bioequivalence). Questo termine non si riferisce a quanto farmaco raggiunge il sangue in senso assoluto, ma se due preparati, spesso un generico e un farmaco di riferimento, si comportano in modo sufficientemente simile da poter essere considerati intercambiabili.

Lo standard regolatorio in questo caso è sorprendentemente preciso. In uno studio crossover si confrontano l'AUC e il Cmax di entrambi i preparati, e un farmaco è considerato bioequivalente se l'intervallo di confidenza al 90% (confidence interval, CI) per il rapporto delle medie geometriche di questi parametri rientra nei limiti dell'80–125%. Questi limiti derivano dall'assunto, accettato dai regolatori, che differenze di esposizione fino a circa il 20% non abbiano rilevanza clinica.

Contrariamente all'intuizione comune, ciò non significa che un generico possa differire dall'originale del 20%. Il requisito che l'intero intervallo di confidenza al 90%, e non solo il valore medio, rientri nei limiti, fa sì che le differenze reali siano di solito molto più ridotte, dell'ordine di pochi punti percentuali. Questa distinzione è spesso fonte di malintesi nelle discussioni sulla qualità dei generici.

Esistono eccezioni alla regola. Per i farmaci con un indice terapeutico ristretto (narrow therapeutic index, NTI), come alcuni immunosoppressori, l'EMA inasprisce il criterio per l'AUC, restringendolo all'intervallo 90,00–111,11%. D'altra parte, per le sostanze con elevata variabilità intra-individuale, è consentito ampliare i limiti per il Cmax utilizzando un metodo scalato. 

Quando la bassa biodisponibilità diventa un obiettivo. Profarmaci e strategie formulative

La biodisponibilità non deve sempre essere massimizzata. A volte viene progettata intenzionalmente, e il metabolismo di primo passaggio non rappresenta un ostacolo, ma uno strumento. Il profarmaco (prodrug) è una forma inattiva o poco attiva che si trasforma nel corpo in una sostanza attiva. L'enalapril si converte in enalaprilato attivo, mentre il valaciclovir, che viene assorbito meglio dell'aciclovir, lo rilascia solo dopo l'assorbimento.

Un'altra soluzione consiste nel bloccare il metabolismo laddove è indesiderato. La levodopa viene degradata in periferia prima di raggiungere il cervello, motivo per cui viene combinata con la carbidopa, un inibitore della decarbossilasi periferica. La carbidopa non attraversa il sistema nervoso centrale, ma aumenta la quantità di levodopa che arriva al cervello, permettendo di ridurre la dose e limitare gli effetti collaterali.

È importante distinguere quanto sopra dall'uso commerciale del termine "biodisponibilità" nel settore degli integratori, dove le dichiarazioni di un assorbimento migliorato raramente si basano su dati che confrontano l'AUC di due forme. La semplice promessa di una forma migliore non costituisce una prova, a meno che non sia accompagnata da parametri farmacocinetici misurati. Questo è un ambito in cui il livello delle prove è spesso significativamente inferiore rispetto alla registrazione dei farmaci.

Dal punto di vista del paziente e del clinico, la biodisponibilità spiega perché lo stesso farmaco in una forma diversa o con una via di somministrazione differente agisce in modo diverso, perché la dose orale e quella endovenosa variano e perché il momento dell'assunzione rispetto al pasto è indicato nel foglietto illustrativo con una ragione precisa. Per il progettista del farmaco, è una variabile che può essere regolata consapevolmente: con la frammentazione della sostanza, la scelta del sale, il rivestimento, la via di somministrazione o la trasformazione della molecola in un profarmaco. La forma e il metodo di assunzione non sono un semplice complemento alla dose nominale. Spesso sono proprio questi a determinare quanto del farmaco sarà effettivamente efficace.

Fonti

1. Amidon GL, Lennernäs H, Shah VP, Crison JR. Una base teorica per una classificazione biofarmaceutica dei farmaci: la correlazione tra dissoluzione in vitro del prodotto farmaceutico e biodisponibilità in vivo. Pharmaceutical Research. 1995;12(3):413–420.

2. Yu LX, Amidon GL, Polli JE, et al. Biopharmaceutics Classification System: la base scientifica per le estensioni dei biowaiver. Pharmaceutical Research. 2002;19(7):921–925.

3. Brunton LL, Knollmann BC (a cura di). Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics [edizione: 14, 2023].

4. Ritter JM, Flower RJ, Henderson G, et al. Rang & Dale's Pharmacology [edizione: 9, 2019].

5. FDA, CDER. Guidance for Industry: Statistical Approaches to Establishing Bioequivalence [ultimo accesso: 6 giugno 2026].

6. EMA. Guideline on the Investigation of Bioequivalence (CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1) [ultimo accesso: 6 giugno 2026].

7. URPL. Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) dei preparati citati.

8. First-Pass Effect. StatPearls, NCBI Bookshelf [ultimo accesso: 6 giugno 2026].