Off-label: utilizzo di un farmaco al di fuori delle indicazioni registrate

Autore: Piotr Klimaszewski 29 May 2026 12 min di lettura

Un caso...

Un medico prescrive il propranololo, un classico farmaco per l'ipertensione e le aritmie cardiache, a un neonato di poche settimane con un emangioma in crescita. Nelle informazioni ufficiali su questo farmaco non c'è alcun riferimento agli emangiomi. Eppure, questa pratica può essere conforme alle conoscenze mediche attuali e legale nella maggior parte dei sistemi sanitari. Questo è ciò che si intende per off-label, ovvero l'uso di un farmaco al di fuori delle indicazioni registrate.

Intorno a questo concetto si sono creati molti fraintendimenti. Il più comune è che off-label significhi qualcosa di illegale o sperimentale. Nessuno di questi termini è corretto. Off-label indica semplicemente che un determinato utilizzo del farmaco non ha superato la procedura formale di registrazione per quella specifica indicazione. Il farmaco è autorizzato, è sul mercato, ha la sua scheda tecnica registrata. Semplicemente, viene utilizzato in modo diverso da quanto indicato nei documenti di registrazione.

Cosa significa esattamente off-label

L'Agenzia Europea per i Medicinali definisce l'uso off-label come l'impiego di un farmaco in un'indicazione non approvata, per un gruppo di età non autorizzato, in un dosaggio o una via di somministrazione non approvati. La FDA americana lo descrive in modo analogo, aggiungendo una regola pratica: una volta approvato un farmaco, il medico può utilizzarlo al di fuori delle indicazioni approvate se lo ritiene clinicamente appropriato per il paziente.

Il punto di riferimento è sempre l'informazione ufficiale e approvata sul farmaco. Le denominazioni variano a seconda del sistema. Nell'Unione Europea si parla di Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (SmPC), negli Stati Uniti di etichetta e foglietti illustrativi, in Australia e Canada di Product Information o monografia del prodotto. Il meccanismo è lo stesso ovunque: il documento descrive per cosa, per chi e come il farmaco è stato registrato, e tutto ciò che va oltre questo ambito è considerato off-label.

Ci sono due distinzioni importanti che è facile confondere. In primo luogo, off-label non è lo stesso di un farmaco non autorizzato (unlicensed). Un farmaco off-label è autorizzato e disponibile in farmacia, ma viene utilizzato al di fuori dell'ambito di questa autorizzazione. Un farmaco non autorizzato, invece, non ha registrazione nel paese in questione e può essere utilizzato solo in circostanze eccezionali, come studi clinici o accesso individuale. Questa distinzione è descritta con precisione in una revisione sugli aspetti pratici dell'uso off-label.

In secondo luogo, off-label è un'azione consapevole e con finalità terapeutica. Questo lo distingue da un errore medico, che è involontario, e dall'abuso di farmaci, in cui manca una finalità terapeutica. La stessa formulazione dell'EMA sull'uso intenzionale a scopo medico esclude errori e abusi da questa categoria, come spiegato in un documento dell'Unione Europea sui quadri normativi dell'uso off-label.

Quattro dimensioni in cui un farmaco va oltre la registrazione

L'uso off-label si riduce sempre a una deviazione rispetto a uno dei quattro parametri delle informazioni approvate sul farmaco. L'ente regolatore australiano (TGA) lo definisce chiaramente: off-label significa utilizzo non conforme alle indicazioni, ai dosaggi, alle vie di somministrazione o ai gruppi di pazienti indicati nelle informazioni registrate. In pratica, ciò si traduce in:

Un'indicazione terapeutica diversa da quella registrata.
Un gruppo di pazienti diverso da quello coperto dalla registrazione, spesso bambini, donne in gravidanza o anziani.
Un dosaggio, una frequenza o una durata del trattamento differenti.
Una via o una forma di somministrazione diversa.

Lungo questo asse si estende un gradiente di evidenze. In alcuni casi, l'uso off-label è supportato da dati solidi provenienti da studi, ma il produttore non ha presentato una richiesta di estensione della registrazione. In altri casi, le prove sono scarse e l'uso si avvicina a un esperimento. Più deboli sono le evidenze, maggiore è la responsabilità del prescrittore.

Perché off-label non significa illegale

La chiave è semplice e si ripete in diverse giurisdizioni. Le agenzie regolatorie valutano un farmaco prima della sua immissione sul mercato e ne regolano la pubblicità, ma non la pratica medica in sé. Il produttore non può promuovere usi non autorizzati, ma il medico prende decisioni terapeutiche entro i limiti delle sue conoscenze e degli standard professionali. Vediamo come funziona nei diversi sistemi:

Stati Uniti. La FDA tradizionalmente non regola la pratica medica, quindi un medico può prescrivere un farmaco approvato per un'indicazione non valutata dalla FDA. Tuttavia, i limiti possono essere stabiliti dalle leggi statali e dall'ambito delle competenze professionali.
Unione Europea. L'uso off-label non è armonizzato a livello dell'UE ed è considerato una decisione del prescrittore, non del sistema, come confermato dall'analisi della Commissione Europea nell'ambito del programma STAMP.
Canada. Health Canada non regola l'uso off-label, e la pratica di prescrizione è soggetta agli ordini professionali delle province e dei territori.
Australia. L'uso di un farmaco al di fuori delle indicazioni approvate è legale e rappresenta una forma di riposizionamento dei farmaci.

Curiosamente, nemmeno la definizione è uniforme. Un sondaggio tra cinque agenzie, FDA, EMA, Health Canada, l'MHRA britannica e la TGA australiana, ha rivelato l'assenza di una definizione formale e univoca di off-label in pediatria. La conclusione per il lettore è che i dettagli dipendono dal contesto locale, ma il principio fondamentale, ovvero la separazione tra registrazione e pratica, è comune.

Chi è responsabile e a quali condizioni

La legalità non esime dalla responsabilità, anzi, la intensifica. Per gli effetti della somministrazione di un farmaco al di fuori delle indicazioni approvate, è responsabile chi lo prescrive. Per questo motivo, in diversi sistemi si ripete lo stesso insieme di misure di sicurezza. Le linee guida professionali canadesi raccomandano di ottenere il consenso informato del paziente e di segnalare eventuali reazioni avverse derivanti dall'uso off-label. Le organizzazioni per la tutela dei medici aggiungono l'obbligo di monitorare attentamente i pazienti che ricevono farmaci off-label.

Quanto è comune questo fenomeno

Off-label non è un aspetto marginale della medicina, ma una sua realtà quotidiana, soprattutto laddove mancano studi registrativi.

In generale, i dati statunitensi indicavano che l'uso off-label rappresentava circa il 21 percento delle prescrizioni per 160 farmaci popolari. Uno studio canadese basato su cartelle cliniche elettroniche ha stimato la frequenza dell'uso off-label all'11 percento, con il 79 percento di tali prescrizioni prive di solide evidenze scientifiche. La differenza nei numeri dimostra quanto il risultato dipenda dal metodo e dal gruppo di farmaci analizzati.

L'esempio più evidente riguarda i bambini. Una metanalisi di 45 studi condotti tra il 1990 e il 2023 ha stimato che la frequenza globale delle prescrizioni off-label e non autorizzate nei bambini fosse di circa il 56 percento, con percentuali che variavano dal 26 al 95 percento nei neonati. Una precedente revisione dell'EMA indicava che dal 45 al 60 percento delle prescrizioni pediatriche nell'Unione Europea riguardava usi off-label o farmaci non autorizzati. La ragione è tecnica: gli studi clinici sui bambini sono pochi e i farmaci vengono registrati principalmente per gli adulti.

Lo stesso accade in oncologia, dove oltre la metà degli usi dei farmaci antitumorali è off-label. Nell'oncologia pediatrica, in un grande centro statunitense, l'uso off-label di terapie mirate ha riguardato il 9,2 percento dei pazienti sotto i 30 anni, con una percentuale in aumento nel tempo.

Propranololo, ovvero la storia di una scoperta casuale

La migliore illustrazione di cosa rappresenti l'uso off-label per la medicina è il caso del propranololo. Nel 2008, la dermatologa francese Christine Léauté-Labrèze e i suoi collaboratori somministravano questo farmaco a bambini con emangiomi per trattare problemi cardiaci. Osservarono qualcosa di inaspettato: gli emangiomi regredivano rapidamente e in modo evidente. Questo caso fu descritto nel New England Journal of Medicine, aprendo un nuovo capitolo nel trattamento degli emangiomi, come documentato in uno studio del NCBI sulla diagnosi e il trattamento degli emangiomi infantili.

Per diversi anni, l'uso del propranololo per gli emangiomi è rimasto un puro off-label. Un farmaco noto da decenni per il trattamento cardiologico, utilizzato per una nuova indicazione basata inizialmente su osservazioni e successivamente su studi. I dati randomizzati hanno dimostrato che circa il 60% dei pazienti rispondeva alla terapia con una regressione del tumore entro sei mesi. Solo nel marzo 2014 la FDA ha approvato il propranololo in forma orale per gli emangiomi infantili, completando il percorso che va da una scoperta casuale a un'indicazione ufficiale.

Questa storia offre una lezione importante per comprendere l'intero fenomeno. L'uso off-label può rappresentare l'avanguardia, un campo in cui la medicina sperimenta nuove applicazioni per vecchie molecole, prima che il sistema di registrazione possa adeguarsi. Può anche essere un terreno minato, poiché le stesse osservazioni casuali potrebbero non essere confermate. Nel caso del propranololo, la conferma è arrivata, ma il farmaco comporta effetti collaterali noti, tra cui ipotensione, bradicardia e ipoglicemia, come sottolinea un'analisi del meccanismo d'azione sugli emangiomi.

La copertura dei costi è un'altra questione

Qui si nasconde una trappola in cui incappano molti pazienti in tutto il mondo. Il fatto che un medico possa legalmente prescrivere un farmaco off-label non significa che il sistema sanitario pubblico o l'assicurazione lo copriranno. La possibilità di utilizzo e il diritto al rimborso sono due cose diverse, decise separatamente e in modo molto diverso a seconda del sistema.

Negli Stati Uniti, la decisione spetta ai pagatori e, in oncologia, gli usi off-label vengono talvolta coperti sulla base di compendi riconosciuti, come descritto in un rapporto del Congresso sull'uso off-label.

In Australia, il fatto che un farmaco sia registrato dalla TGA è una cosa, mentre il suo inserimento nel programma di rimborso PBS è una decisione completamente separata.

In Canada, i pagatori pubblici e privati rimborsano i farmaci utilizzati off-label in modo non uniforme, nonostante la mancanza di una piena supervisione regolatoria su tali utilizzi.

La conclusione pratica è una sola. Se un determinato utilizzo non è coperto dal rimborso in un dato sistema, il paziente potrebbe dover pagare il prezzo pieno del farmaco, anche se la prescrizione è pienamente giustificata dal punto di vista clinico.

Rischi da tenere a mente

L'uso off-label, per definizione, si basa su prove meno solide rispetto alle indicazioni registrate. Nei casi in cui l'uso off-label non è supportato da dati solidi, si osservano più effetti indesiderati, e lo studio canadese citato sopra ha mostrato che quasi quattro quinti delle prescrizioni off-label non avevano solide basi scientifiche. Questo non è un argomento contro l'uso off-label in sé, ma contro il suo utilizzo avventato, senza una valutazione del rapporto rischio-beneficio.

Per il paziente, le implicazioni pratiche sono tre. Primo, ha il diritto di sapere che il farmaco è stato prescritto al di fuori delle indicazioni e di chiedere su quali prove si basi questa decisione. Secondo, il consenso informato non è una formalità, ma un elemento reale di sicurezza. Terzo, la mancanza di rimborso non significa che la terapia sia meno valida, ma semplicemente che il sistema di finanziamento non la copre per quella specifica indicazione.

Checklist per quando l'uso off-label è giustificato

Un pratico elenco di domande per organizzare la decisione, indipendentemente dal paese o dal lato della scrivania in cui ci si trova:

Esiste un'alternativa registrata con efficacia comprovata per questa indicazione.
Ci sono dati affidabili a supporto dell'uso off-label, non solo segnalazioni isolate.
Il paziente è stato informato ed ha dato il consenso informato.
È chiara la questione del rimborso e il paziente sa se dovrà pagare il farmaco.
L'uso rientra nella pratica riconosciuta o si colloca piuttosto nell'ambito della ricerca scientifica con i suoi specifici rigori.

Cosa significa al banco in farmacia

Dal punto di vista del lavoro in farmacia, l'uso off-label è più comune di quanto pensi il paziente medio. Una ricetta per un farmaco antiepilettico utilizzato nel trattamento del dolore neuropatico, basse dosi di un antidepressivo per l'insonnia, un beta-bloccante per il tremore o l'ansia: tutto questo rientra nell'uso fuori indicazione. Il paziente legge il foglietto illustrativo, non trova la sua patologia e torna con la domanda se il farmacista abbia commesso un errore. Nella maggior parte dei casi non c'è alcun errore, ma una decisione consapevole del medico basata sulle conoscenze attuali. Il ruolo di chi dispensa il farmaco è allora quello di spiegare con calma che il foglietto illustrativo descrive le indicazioni registrate, non tutte le applicazioni consentite, e di indirizzare eventuali dubbi nuovamente al medico curante.

Il contenuto ha carattere informativo ed educativo. Non sostituisce il consiglio di un medico o di un farmacista e non costituisce una raccomandazione terapeutica personalizzata. Lo status legale e le regole per il rimborso dell'uso off-label variano tra i paesi, pertanto è necessario verificare i dettagli nelle normative applicabili alla propria giurisdizione. La decisione sull'uso di un farmaco, inclusi gli impieghi off-label, spetta al medico in base al quadro clinico completo del paziente.

Informazioni sull'autore. Il testo è stato preparato da un tecnico farmaceutico con oltre dieci anni di esperienza nel settore farmaceutico (farmaci, integratori alimentari, dispositivi medici), che unisce competenze farmaceutiche a una formazione in informatica. Si specializza nel tradurre concetti farmacologici e normativi in un linguaggio comprensibile per il paziente.

Data di revisione del contenuto. Maggio 2026.