Биодоступность: как форма и способ приема лекарства влияют на его эффективность

Биодоступность: как форма и способ приема лекарства влияют на его эффективность

Две таблетки одного и того же лекарства с одинаковой номинальной дозировкой могут доставить в кровоток совершенно разные количества активного вещества. Одна и та же молекула, введенная перорально и внутривенно, может действовать с силой, отличающейся в несколько раз. Понятие, которое объясняет эти различия, называется биодоступностью.

Биодоступность описывает, какая часть введенной дозы достигает системного кровообращения в неизмененном виде и с какой скоростью это происходит. На нее влияют не только свойства самой молекулы, но и форма лекарства, путь введения, физиология желудочно-кишечного тракта, а также печень, которая метаболизирует часть дозы до того, как она достигнет целевых тканей. Именно поэтому доза, указанная на упаковке, и количество лекарства, которое реально подействует, — это две разные величины.

Что на самом деле означает, что лекарство «доступно»

Биодоступность обычно обозначается символом F и выражается в виде дроби или процента. Точкой отсчета является внутривенное введение (intravenous, IV), при котором вся доза по определению попадает в кровоток, поэтому его биодоступность составляет 100%. Любой другой способ введения сравнивается именно с этим эталоном.

Различают два вида этого показателя. Абсолютная биодоступность (absolute bioavailability) сравнивает конкретный способ введения, чаще всего пероральный, с внутривенным введением того же вещества. Относительная биодоступность (relative bioavailability) сопоставляет два препарата, введенные одним и тем же способом, например новую таблетку с референтным препаратом. Это второе понятие лежит в основе оценки генерических препаратов, к которой мы вернемся далее.

Взаимодействие с пищей и другие факторы, влияющие на биодоступность

Пища является еще одним важным фактором, влияющим на биодоступность лекарств и добавок. Например, жиры могут увеличивать всасывание жирорастворимых веществ, таких как витамин D или некоторые противогрибковые препараты. В то же время продукты, богатые кальцием, такие как молоко, могут связываться с антибиотиками из группы тетрациклинов, снижая их биодоступность.

Другие факторы включают pH желудка, заболевания желудочно-кишечного тракта и прием других лекарств. Например, ингибиторы протонной помпы могут снижать всасывание препаратов, требующих кислой среды, таких как кетоконазол. Поэтому врачи и фармацевты часто рекомендуют принимать некоторые лекарства натощак или с определенными приемами пищи, чтобы максимизировать их эффективность.

Как измеряется биодоступность

Измерение основывается на кривой зависимости концентрации препарата в крови от времени. Ключевой параметр — это площадь под этой кривой (area under the curve, AUC), которая отражает общую экспозицию организма к препарату. Два других параметра — это максимальная концентрация (Cmax), указывающая на силу пикового действия, и время его достижения (Tmax), показывающее скорость всасывания.

Абсолютная биодоступность рассчитывается как отношение площадей под кривой после введения исследуемым путем и внутривенно, скорректированное на дозы:

F = (AUC_пероральное × доза_iv) / (AUC_iv × доза_пероральная)

Однако значение F само по себе не дает полной картины. Препарат с модифицированным высвобождением может иметь идентичное AUC, как и форма с немедленным высвобождением, но при этом другой профиль действия: более низкое и позднее Cmax, более длительное поддержание терапевтической концентрации. Поэтому при оценке препарата учитываются одновременно количество и скорость, так как именно они вместе формируют клинический эффект.

Эффект первого прохождения: почему часть дозы исчезает

Препарат, принятый перорально, не попадает сразу в общий кровоток. После всасывания из просвета кишечника кровь из большей части желудочно-кишечного тракта поступает по воротной вене в печень, прежде чем достичь сердца и остального организма. Уже на этом этапе, а часто и раньше, в стенке кишечника, часть молекул подвергается метаболизму. Это явление называется эффектом первого прохождения (first-pass effect).

За потери на этом этапе в основном отвечают ферменты цитохрома P450, в кишечнике прежде всего CYP3A4, а также гликопротеин P (P-glycoprotein, P-gp), транспортный белок, который выкачивает часть всосавшегося препарата обратно в просвет кишечника. В печени вступают в действие другие изоферменты P450 и реакции конъюгации, такие как глюкуронирование и сульфатирование. Суммарно эти процессы могут разрушить большую часть дозы до того, как препарат начнет действовать.

Масштаб явления описывается коэффициентом печеночной экстракции (hepatic extraction ratio). Для препаратов с высоким коэффициентом метаболизм зависит главным образом от кровотока через печень, и их пероральная биодоступность бывает низкой и переменной. К этой группе относятся, например, пропранолол, морфин, леводопа, нитроглицерин и галоперидол.

Конкретные цифры показывают масштаб проблемы. Пропранолол практически полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта, но из-за интенсивного метаболизма первого прохождения в кровоток попадает в среднем около 25% дозы. Биодоступность морфина при приеме внутрь составляет около 30%, поэтому пероральная доза может быть в два или даже три раза выше, чем подкожная, для достижения сопоставимого эффекта. Нитроглицерин метаболизируется печенью настолько быстро, что в классической пероральной форме он практически не действует, поэтому используется сублингвальный путь введения.

Последствия этого явления имеют практическое значение. У людей с печеночной недостаточностью биодоступность препаратов с высокой экстракцией увеличивается, так как метаболический барьер ослабевает, и концентрация может достигать токсического уровня при стандартной дозе. Этот же механизм объясняет значительную индивидуальную вариабельность действия таких препаратов.

Путь введения как первый рычаг

Самый простой способ изменить биодоступность — это обойти барьеры, которые её снижают. Отсюда разнообразие путей введения, каждый из которых по-разному проявляет себя по трём осям: скорость, полнота всасывания и удобство применения.

Парентеральные пути введения обходят как барьер кишечного всасывания, так и эффект первого прохождения через печень, поэтому обеспечивают высокую и предсказуемую биодоступность. Пути через слизистые оболочки частично обходят печень, а пероральный путь, самый удобный, одновременно является наиболее переменным.

• Внутривенный (IV). Биодоступность 100%, по определению эталонный стандарт. Препарат попадает прямо в кровоток, минуя всасывание и эффект первого прохождения.
• Внутримышечный и подкожный. Обычно выше 80%, обходят эффект первого прохождения. Скорость всасывания зависит от кровоснабжения ткани и растворимости препарата.
• Сублингвальный и буккальный. Часто высокая, так как кровь из слизистой оболочки полости рта оттекает, минуя воротную вену. Это объясняет быстрое действие нитроглицерина при таком способе введения.
• Пероральный. От нескольких процентов до почти 100%, не обходит эффект первого прохождения. Самый удобный, но наиболее переменный и часто ограничивается метаболизмом.
• Трансдермальный. Переменный и медленный, обходит эффект первого прохождения. Обеспечивает стабильное и длительное высвобождение вещества.
• Ректальный. Промежуточный, частично обходит печень, так как в общий кровоток дренируется только нижняя часть прямой кишки, а этот показатель варьируется индивидуально.
• Ингаляционный. Высокая местная биодоступность с частичным обходом печени. Быстрое действие зависит от депозиции в дыхательных путях.

Форма препарата: что происходит между таблеткой и кровью

Для перорального препарата форма (dosage form) может быть не менее важной, чем само активное вещество. Прежде чем молекула всосётся, таблетка должна распасться, а активное вещество — раствориться. Этап растворения (dissolution) для многих препаратов является узким местом всего процесса, особенно для соединений, плохо растворимых в воде.

На скорость и полноту растворения препарата влияет несколько характеристик. Дробление вещества, то есть размер частиц, увеличивает площадь контакта с жидкостями желудочно-кишечного тракта. Форма соли изменяет растворимость, поэтому многие препараты выпускаются в виде гидрохлоридов или малеатов. Кристаллическая и аморфная формы одной и той же молекулы могут настолько различаться по растворимости, что это напрямую влияет на биодоступность.

Производитель также может сознательно управлять высвобождением. Энтеросолюбильная оболочка (enteric coating) защищает вещество, чувствительное к желудочной кислоте, и переносит высвобождение в кишечник. Формы с модифицированным высвобождением (modified release) распределяют дозу во времени, снижая Cmax и продлевая действие. Здесь снова стоит обратить внимание на раздел о измерениях: формы с немедленным и модифицированным высвобождением могут иметь схожую AUC, но совершенно разный клинический профиль.

Биофармацевтическая классификационная система (BCS)

Попыткой систематизировать факторы, влияющие на всасывание пероральных лекарств, является биофармацевтическая классификационная система (Biopharmaceutics Classification System, BCS), предложенная Амидоном и его коллегами в 1995 году. Она делит вещества на основе двух характеристик: растворимости в воде и проницаемости через эпителий кишечника.

Вещество считается хорошо растворимым, если его максимальная доза растворяется в 250 мл жидкости в физиологическом диапазоне pH, и хорошо проницаемым, если всасывается не менее 85% введенной дозы. Пересечение этих двух критериев формирует четыре класса:

Класс I: высокая растворимость и высокая проницаемость. Всасывание обычно не нарушается, единственным значительным ограничением может быть скорость опорожнения желудка.

Класс II: низкая растворимость и высокая проницаемость. Узким местом является растворение, поэтому именно здесь наибольшую пользу приносят формуляционные подходы, такие как измельчение вещества или использование аморфной формы.

Класс III: высокая растворимость и низкая проницаемость. Ограничением является проникновение через стенку кишечника, а не растворение.

Класс IV: низкая растворимость и низкая проницаемость. Оба фактора одновременно, что делает разработку эффективной пероральной формы наиболее сложной.

Классификация имеет не только теоретическое, но и регуляторное значение. Для некоторых препаратов класса I, а в определенных условиях и класса III, регуляторные органы допускают так называемый биоваивер, то есть освобождение от части исследований биоэквивалентности в пользу тестов на растворение in vitro. Это сокращает сроки и снижает стоимость разработки генерических препаратов там, где риск клинически значимых различий минимален.

Пациент и физиология: переменные, которых нет в инструкции

Одна и та же таблетка может действовать по-разному у двух людей, так как биодоступность зависит также от физиологии принимающего. Важную роль играют pH желудка и кишечника, скорость опорожнения желудка и время кишечного транзита, поскольку они определяют, как долго препарат остается в контакте с поверхностью всасывания.

Возраст изменяет эти параметры. У новорожденных и пожилых людей активность метаболизирующих ферментов часто снижена, что при препаратах с высоким уровнем экстракции повышает их биодоступность и риск передозировки при стандартной дозе. Состояние печени, как уже упоминалось ранее, действует в том же направлении.

Отдельным фактором является генетика. Полиморфизмы генов, кодирующих ферменты цитохрома P450, особенно CYP2D6 и CYP2C19, делят популяцию на медленных и быстрых метаболизаторов. У медленных метаболизаторов препарат с интенсивным эффектом первого прохождения достигает более высоких концентраций, так как ферментный барьер менее эффективен. Все больше данных также подтверждают участие кишечной микробиоты, которая способна метаболизировать некоторые вещества, хотя в этой области многое остается на уровне гипотез и исследований ранних стадий.

Пища и взаимодействия

Наличие пищи в желудочно-кишечном тракте — один из самых частых факторов, влияющих на биодоступность. Жиры усиливают всасывание липофильных веществ, пища замедляет опорожнение желудка, а некоторые компоненты связывают лекарство в трудноусвояемые комплексы, как, например, кальций или железо с частью антибиотиков.

Эффект может быть разным для различных препаратов. Например, богатая белком пища увеличивает биодоступность пропранолола примерно на 50%, не изменяя времени достижения пиковых концентраций. В то же время левотироксин рекомендуется принимать натощак, так как пища значительно снижает его всасывание. Универсального правила здесь нет, все зависит от свойств конкретной молекулы и препарата.

Особый случай — это грейпфрутовый сок, который ингибирует кишечный фермент CYP3A4. Для препаратов, метаболизируемых этим изоэнзимом, таких как некоторые статины (например, симвастатин) или антагонисты кальция (например, фелодипин), это приводит к увеличению биодоступности и концентрации, а значит, и к повышению риска побочных эффектов. Механизм здесь работает иначе, чем обычно: дело не в улучшении всасывания, а в устранении метаболического барьера, который обычно снижал дозу препарата.

Биодоступность и биоэквивалентность — проблема дженериков

Схожим, но более узким понятием является биоэквивалентность (bioequivalence). Она описывает не то, какое абсолютное количество препарата попадает в кровь, а то, насколько два препарата, чаще всего дженерик и референтный препарат, ведут себя схожим образом, чтобы их можно было считать взаимозаменяемыми.

Регуляторный стандарт в этом вопросе удивительно точен. В перекрестном исследовании сравниваются AUC и Cmax обоих препаратов, и препарат считается биоэквивалентным, если 90% доверительный интервал (confidence interval, CI) для отношения геометрических средних этих параметров находится в пределах 80–125%. Эти границы основаны на предположении регуляторов, что различия в экспозиции до примерно 20% не имеют клинического значения.

Вопреки распространённому мнению, это не означает, что дженерик может отличаться от оригинала на одну пятую. Требование, чтобы в пределах находился весь 90% доверительный интервал, а не только среднее значение, приводит к тому, что реальные различия обычно значительно меньше, порядка нескольких процентов. Это различие часто становится источником недоразумений в дискуссиях о качестве дженериков.

Из этого правила есть исключения. Для препаратов с узким терапевтическим индексом (narrow therapeutic index, NTI), таких как некоторые иммунодепрессанты, EMA ужесточает критерий для AUC до диапазона 90,00–111,11%. В то же время для веществ с высокой внутрииндивидуальной вариабельностью допускается расширение границ для Cmax с использованием масштабируемого метода. 

Когда низкая биодоступность становится целью. Пролекарства и формуляционные хитрости

Биодоступность не всегда нужно максимизировать. Иногда её проектируют намеренно, и метаболизм первого прохождения становится не препятствием, а инструментом. Пролекарство (prodrug) — это неактивная или слабоактивная форма, которая превращается в активное вещество только в организме. Например, эналаприл преобразуется в активный эналаприлат, а валацикловир, который лучше всасывается, чем ацикловир, высвобождает его только после абсорбции.

Другим решением является блокировка метаболизма там, где он нежелателен. Леводопа разрушается на периферии до того, как достигает мозга, поэтому её комбинируют с карбидопой, ингибитором периферической декарбоксилазы. Карбидопа не проникает в центральную нервную систему, но увеличивает количество леводопы, достигающей мозга, что позволяет снизить дозу и уменьшить побочные эффекты.

Важно отличать вышеописанное от маркетингового использования термина «биодоступность» в индустрии добавок, где заявления о повышенном всасывании редко основываются на данных, сравнивающих AUC двух форм. Простое обещание лучшей формы не является доказательством, если его не сопровождают измеренные фармакокинетические параметры. Это область, где уровень доказательств зачастую значительно ниже, чем при регистрации лекарств.

С точки зрения пациента и клинициста биодоступность объясняет, почему одно и то же лекарство в другой форме или при другом способе введения действует иначе, почему дозы для перорального и внутривенного применения различаются, и почему время приёма относительно еды не случайно указывается в инструкции. Для разработчика лекарств это переменная, которую можно сознательно регулировать: измельчением вещества, выбором соли, оболочкой, способом введения или преобразованием молекулы в пролекарство. Форма и способ приёма — это не просто дополнение к номинальной дозе. Часто именно они определяют, сколько лекарства действительно подействует.

Источники

1. Amidon GL, Lennernäs H, Shah VP, Crison JR. Теоретическая основа биофармацевтической классификации лекарств: корреляция растворения лекарственных препаратов in vitro и биодоступности in vivo. Pharmaceutical Research. 1995;12(3):413–420.

2. Yu LX, Amidon GL, Polli JE и др. Система биофармацевтической классификации: научная основа для расширения биоваиверов. Pharmaceutical Research. 2002;19(7):921–925.

3. Brunton LL, Knollmann BC (ред.). Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics [издание: 14, 2023].

4. Ritter JM, Flower RJ, Henderson G и др. Rang & Dale's Pharmacology [издание: 9, 2019].

5. FDA, CDER. Guidance for Industry: Statistical Approaches to Establishing Bioequivalence [последний доступ: 6 июня 2026].

6. EMA. Guideline on the Investigation of Bioequivalence (CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1) [последний доступ: 6 июня 2026].

7. URPL. Характеристики лекарственных препаратов (ChPL) цитируемых средств.

8. First-Pass Effect. StatPearls, NCBI Bookshelf [последний доступ: 6 июня 2026].