Biodisponibilidade: como a forma e a administração do medicamento fazem a diferença

Biodisponibilidade: como a forma e o modo de administração do medicamento fazem a diferença

Dois comprimidos do mesmo medicamento, com a mesma dosagem nominal, podem liberar quantidades significativamente diferentes do princípio ativo na corrente sanguínea. A mesma molécula, quando administrada por via oral ou intravenosa, pode apresentar uma eficácia que varia várias vezes. O conceito que organiza essas diferenças é a biodisponibilidade.

A biodisponibilidade descreve qual fração da dose administrada chega inalterada à circulação sistêmica e a que velocidade isso ocorre. Ela depende não apenas das propriedades da molécula em si, mas também da forma farmacêutica, da via de administração, da fisiologia do trato gastrointestinal e do fígado, que metaboliza parte da dose antes que ela alcance os tecidos-alvo. Por isso, a dose indicada na embalagem e a quantidade do medicamento que realmente faz efeito são valores distintos.

O que realmente significa que um medicamento está "disponível"

A biodisponibilidade é geralmente representada pelo símbolo F e expressa como uma fração ou porcentagem. O ponto de referência é a administração intravenosa (intravenous, IV), na qual, por definição, toda a dose entra na circulação sistêmica, portanto, sua biodisponibilidade é de 100%. Qualquer outra via de administração é comparada com esse padrão.

Distinguem-se dois tipos desse indicador. A biodisponibilidade absoluta (absolute bioavailability) compara uma determinada via de administração, geralmente a oral, com a administração intravenosa da mesma substância. Já a biodisponibilidade relativa (relative bioavailability) compara dois medicamentos administrados pela mesma via, como, por exemplo, um novo comprimido com um medicamento de referência. Este segundo conceito é a base para a avaliação de medicamentos genéricos, à qual retornaremos mais adiante.

Interações com alimentos e outros fatores que afetam a biodisponibilidade

Os alimentos são outro fator importante que influencia a biodisponibilidade de medicamentos e suplementos. Por exemplo, gorduras podem aumentar a absorção de substâncias lipossolúveis, como a vitamina D ou alguns medicamentos antifúngicos. Por outro lado, alimentos ricos em cálcio, como o leite, podem se ligar a antibióticos do grupo das tetraciclinas, reduzindo sua biodisponibilidade.

Outros fatores incluem o pH gástrico, doenças do trato gastrointestinal e o uso de outros medicamentos. Por exemplo, os inibidores da bomba de prótons podem reduzir a absorção de medicamentos que necessitam de um ambiente ácido, como o cetoconazol. Por isso, médicos e farmacêuticos frequentemente recomendam tomar certos medicamentos em jejum ou com refeições específicas para maximizar sua eficácia.

Como se mede a biodisponibilidade

A medição baseia-se na curva de concentração do medicamento no sangue ao longo do tempo. O parâmetro-chave é a área sob a curva (area under the curve, AUC), que reflete a exposição total do organismo ao medicamento. Outros dois parâmetros importantes são a concentração máxima (Cmax), que indica a intensidade do efeito de pico, e o tempo para alcançá-la (Tmax), que revela a velocidade de absorção.

A biodisponibilidade absoluta é calculada como a razão entre as áreas sob a curva após administração pela via em estudo e pela via intravenosa, ajustada pelas doses:

F = (AUC_oral × dose_iv) / (AUC_iv × dose_oral)

O valor de F, por si só, não conta toda a história. Uma formulação de liberação modificada pode ter o mesmo AUC que uma formulação de liberação imediata, mas apresentar um perfil de ação diferente: Cmax mais baixo e tardio, além de um tempo maior de manutenção da concentração terapêutica. Por isso, ao avaliar um medicamento, considera-se tanto a quantidade quanto a velocidade, pois ambos determinam o efeito clínico final.

Efeito da primeira passagem, por que parte da dose desaparece

Um medicamento administrado por via oral não chega diretamente à circulação sistêmica. Após ser absorvido no lúmen intestinal, o sangue proveniente da maior parte do trato gastrointestinal flui pela veia porta até o fígado, antes de alcançar o coração e o restante do corpo. Já nessa etapa, e muitas vezes antes, na parede intestinal, parte das moléculas sofre metabolismo. Esse fenômeno é conhecido como efeito de primeira passagem (first-pass effect).

As perdas nesse percurso são causadas principalmente pelas enzimas do citocromo P450, especialmente a CYP3A4 no intestino, e pela glicoproteína P (P-glycoprotein, P-gp), uma proteína transportadora que bombeia parte do medicamento absorvido de volta para o lúmen intestinal. No fígado, entram em ação outros isoenzimas P450 e reações de conjugação, como a glicuronidação e sulfatação. A soma desses processos pode consumir a maior parte da dose antes que qualquer efeito seja percebido.

A escala desse fenômeno é descrita pelo coeficiente de extração hepática (hepatic extraction ratio). Para medicamentos com alto coeficiente, o metabolismo depende principalmente do fluxo sanguíneo pelo fígado, e sua biodisponibilidade oral tende a ser baixa e variável. Entre esses medicamentos estão propranolol, morfina, levodopa, nitroglicerina e haloperidol.

Números específicos ilustram a dimensão do problema. O propranolol é quase completamente absorvido no trato gastrointestinal, mas devido ao intenso metabolismo de primeira passagem, em média apenas cerca de 25% da dose atinge a circulação. A morfina apresenta uma biodisponibilidade oral em torno de 30%, razão pela qual a dose oral é duas ou até três vezes maior que a subcutânea para obter um efeito comparável. A nitroglicerina é metabolizada tão rapidamente pelo fígado que, na forma oral clássica, praticamente não teria efeito, daí a administração sublingual.

A consequência é prática. Em pessoas com insuficiência hepática, a biodisponibilidade de medicamentos com alta extração aumenta, pois a barreira metabólica enfraquece, e as concentrações podem atingir níveis tóxicos com a dose padrão. Esse mesmo mecanismo explica a grande variabilidade individual na ação desses medicamentos.

Via de administração como a primeira alavanca

A maneira mais simples de alterar a biodisponibilidade é contornar as barreiras que a reduzem. Daí a variedade de vias de administração, cada uma com desempenho diferente em três eixos: velocidade, completude de absorção e conveniência de uso.

As vias parenterais evitam tanto a barreira de absorção intestinal quanto a passagem inicial pelo fígado, proporcionando assim uma biodisponibilidade elevada e previsível. As vias através das membranas mucosas contornam parcialmente o fígado, enquanto a via oral, a mais conveniente, é também a mais variável.

• Intravenosa (IV). Biodisponibilidade de 100%, por definição o padrão de referência. O medicamento entra diretamente na circulação, sem passar pela absorção ou pela primeira passagem.
• Intramuscular e subcutânea. Geralmente acima de 80%, evitam a primeira passagem. A taxa de absorção depende da vascularização do tecido e da solubilidade da formulação.
• Sublingual e bucal. Frequentemente alta, pois o sangue das membranas mucosas da cavidade oral drena sem passar pela veia porta. Isso explica a ação rápida da nitroglicerina administrada por essa via.
• Oral. De alguns por cento até quase 100%, não evita a primeira passagem. É a mais conveniente, mas também a mais variável e frequentemente limitada pelo metabolismo.
• Transdérmica. Variável e lenta, evita a primeira passagem. Proporciona uma liberação constante e prolongada da substância.
• Retal. Intermediária, contorna parcialmente o fígado, pois apenas a parte inferior do reto drena para a circulação sistêmica, e essa proporção varia entre indivíduos.
• Inalatória. Alta localmente, com desvio parcial do fígado. A ação rápida depende da deposição nas vias respiratórias.

Forma do medicamento, ou o que acontece entre o comprimido e o sangue

Para um medicamento administrado por via oral, a forma (dosage form) pode ser tão importante quanto a própria substância. Antes que a molécula seja absorvida, o comprimido precisa se desintegrar e o princípio ativo se dissolver. A etapa de dissolução (dissolution) é, para muitos medicamentos, o gargalo de todo o processo, especialmente para compostos pouco solúveis em água.

Vários fatores do produto influenciam a rapidez e a completude da dissolução do medicamento. A fragmentação da substância, ou seja, o tamanho das partículas, aumenta a área de contato com os fluidos do trato gastrointestinal. A forma de sal altera a solubilidade, razão pela qual muitos medicamentos são apresentados como cloridratos ou maleinatos. A forma cristalina e amorfa da mesma molécula pode ter solubilidades tão diferentes que isso impacta diretamente a biodisponibilidade.

O fabricante também pode controlar deliberadamente a liberação. O revestimento entérico (enteric coating) protege substâncias sensíveis ao ácido gástrico e direciona a liberação para o intestino. As formas de liberação modificada (modified release) distribuem a dose ao longo do tempo, reduzindo o Cmax e prolongando o efeito. Aqui, volta a observação da seção sobre medições: uma forma de liberação imediata e outra de liberação modificada podem ter AUCs semelhantes, mas perfis clínicos completamente diferentes.

Sistema de Classificação Biofarmacêutica (BCS)

Uma tentativa de organizar os fatores que determinam a absorção de medicamentos orais é o sistema de classificação biofarmacêutica (Biopharmaceutics Classification System, BCS), proposto por Amidon e colaboradores em 1995. Ele categoriza as substâncias com base em duas características: solubilidade em água e permeabilidade através do epitélio intestinal.

Uma substância é considerada bem solúvel quando sua maior dose se dissolve em 250 ml de líquido dentro do intervalo de pH fisiológico, e bem permeável quando pelo menos 85% da dose administrada é absorvida. A interseção desses dois critérios resulta em quatro classes:

Classe I, alta solubilidade e alta permeabilidade. A absorção geralmente não é prejudicada, sendo a única limitação relevante o ritmo de esvaziamento gástrico.

Classe II, baixa solubilidade e alta permeabilidade. O gargalo é a dissolução, por isso é nessa classe que intervenções de formulação, como a micronização da substância ou o uso de formas amorfas, trazem os maiores benefícios.

Classe III, alta solubilidade e baixa permeabilidade. A limitação está na passagem pela parede intestinal, e não na dissolução.

Classe IV, baixa solubilidade e baixa permeabilidade. Ambos os fatores estão presentes, tornando esta a classe mais desafiadora para o desenvolvimento de uma forma oral eficaz.

A classificação tem um papel não apenas teórico, mas também regulatório. Para determinados medicamentos da classe I, e em condições específicas também da classe III, as agências reguladoras permitem o chamado biowaiver, ou seja, a dispensa de parte dos estudos de bioequivalência em favor de testes de dissolução in vitro. Isso reduz o tempo e o custo do desenvolvimento de medicamentos genéricos onde o risco de diferenças clinicamente significativas é baixo.

Paciente e fisiologia: variáveis que não estão na bula

O mesmo comprimido pode agir de forma diferente em duas pessoas, pois a biodisponibilidade também depende da fisiologia de quem o toma. Fatores como o pH do estômago e dos intestinos, a velocidade de esvaziamento gástrico e o tempo de trânsito intestinal são cruciais, já que determinam por quanto tempo o medicamento permanece em contato com a superfície de absorção.

A idade altera esses parâmetros. Em recém-nascidos e idosos, a atividade das enzimas metabolizadoras pode estar reduzida, o que, no caso de medicamentos com alta extração, aumenta sua biodisponibilidade e o risco de overdose com a dose padrão. O estado do fígado, como mencionado anteriormente, atua na mesma direção.

Outro fator é a genética. Polimorfismos nos genes que codificam as enzimas do citocromo P450, especialmente CYP2D6 e CYP2C19, dividem a população em metabolizadores lentos e rápidos. Em metabolizadores lentos, um medicamento com intenso efeito de primeira passagem atinge concentrações mais altas, pois a barreira enzimática é menos eficiente. A participação da microbiota intestinal, que pode metabolizar algumas substâncias, também está cada vez mais documentada, embora ainda haja muito a ser explorado em hipóteses e estudos iniciais.

Alimentos e interações

A presença de alimentos no trato gastrointestinal é um dos modificadores mais comuns da biodisponibilidade. Gorduras aumentam a absorção de substâncias lipofílicas, os alimentos retardam o esvaziamento gástrico e alguns componentes formam complexos de difícil absorção com o medicamento, como cálcio ou ferro com certos antibióticos.

O efeito varia dependendo do medicamento. Uma refeição rica em proteínas aumenta a biodisponibilidade do propranolol em cerca de 50%, sem alterar o tempo até o pico. Por outro lado, recomenda-se tomar levotiroxina em jejum, pois os alimentos reduzem significativamente sua absorção. Não há uma regra geral, é uma característica específica da molécula e do preparo.

Um caso especial é o suco de toranja, que inibe a CYP3A4 intestinal. Para medicamentos metabolizados por essa isoenzima, como algumas estatinas, como a sinvastatina, ou antagonistas do cálcio, como a felodipina, isso significa um aumento na biodisponibilidade e nas concentrações, elevando o risco de efeitos adversos. O mecanismo aqui funciona de forma inversa ao habitual: não se trata de melhor absorção, mas da eliminação da barreira metabólica que normalmente reduzia a dose.

Biodisponibilidade e bioequivalência - o desafio dos medicamentos genéricos

Um conceito relacionado, mas mais restrito, é a bioequivalência (bioequivalence). Ele não se refere à quantidade absoluta de medicamento que chega ao sangue, mas sim se dois produtos, geralmente um genérico e um medicamento de referência, apresentam comportamentos suficientemente semelhantes para serem considerados intercambiáveis.

O padrão regulatório aqui é surpreendentemente preciso. Em um estudo cruzado, compara-se o AUC e o Cmax de ambos os produtos, e o medicamento é considerado bioequivalente se o intervalo de confiança de 90% (confidence interval, CI) para a razão das médias geométricas desses parâmetros estiver dentro dos limites de 80–125%. Esses limites derivam do pressuposto aceito pelos reguladores de que diferenças de exposição de até cerca de 20% não têm relevância clínica.

Contrariando a intuição comum, isso não significa que um genérico pode diferir do original em 20%. A exigência de que todo o intervalo de confiança de 90% esteja contido dentro dos limites, e não apenas o valor médio, faz com que as diferenças reais sejam geralmente muito menores, na ordem de poucos por cento. Essa distinção frequentemente gera mal-entendidos nas discussões sobre a qualidade dos genéricos.

Existem exceções à regra. Para medicamentos com um índice terapêutico estreito (narrow therapeutic index, NTI), como alguns imunossupressores, a EMA endurece o critério para o AUC, restringindo-o ao intervalo de 90,00–111,11%. Por outro lado, para substâncias com alta variabilidade intraindividual, é permitido ampliar os limites para o Cmax utilizando um método escalonado. 

Quando a baixa biodisponibilidade é intencional: pró-fármacos e truques de formulação

A biodisponibilidade nem sempre precisa ser maximizada. Às vezes, ela é projetada de forma deliberada, e o metabolismo de primeira passagem não é um obstáculo, mas sim uma ferramenta. O pró-fármaco (prodrug) é uma forma inativa ou pouco ativa que só se transforma no composto ativo dentro do organismo. O enalapril, por exemplo, é convertido em enalaprilato ativo, enquanto o valaciclovir, que é melhor absorvido do que o aciclovir, libera este último apenas após ser absorvido.

Outra abordagem é bloquear o metabolismo onde ele não é desejado. A levodopa é degradada na periferia antes de alcançar o cérebro, por isso é combinada com a carbidopa, um inibidor da descarboxilase periférica. A carbidopa não atravessa o sistema nervoso central, mas aumenta a quantidade de levodopa que chega ao cérebro, permitindo reduzir a dose e minimizar os efeitos colaterais.

É importante diferenciar isso do uso de "biodisponibilidade" como termo de marketing na indústria de suplementos, onde declarações sobre maior absorção raramente se baseiam em dados que comparam a AUC de duas formulações. A simples promessa de uma forma melhor não é evidência suficiente, a menos que venha acompanhada de parâmetros farmacocinéticos medidos. Essa é uma área em que o nível de evidências frequentemente é muito inferior ao exigido para o registro de medicamentos.

Do ponto de vista do paciente e do clínico, a biodisponibilidade explica por que o mesmo medicamento em uma forma ou via de administração diferente age de maneira distinta, por que as doses oral e intravenosa variam e por que o horário de administração em relação às refeições é mencionado na bula de forma precisa. Para o desenvolvedor de medicamentos, é uma variável que pode ser ajustada conscientemente: por meio da micronização da substância, escolha de sais, revestimentos, via de administração ou transformação da molécula em um pró-fármaco. A forma e o método de administração não são meros complementos à dose nominal. Muitas vezes, são eles que determinam quanto do medicamento realmente terá efeito.

Fontes

1. Amidon GL, Lennernäs H, Shah VP, Crison JR. Uma base teórica para uma classificação biofarmacêutica de medicamentos: a correlação entre a dissolução in vitro do produto farmacêutico e a biodisponibilidade in vivo. Pharmaceutical Research. 1995;12(3):413–420.

2. Yu LX, Amidon GL, Polli JE, et al. Sistema de Classificação Biofarmacêutica: a base científica para extensões de isenção de bioequivalência. Pharmaceutical Research. 2002;19(7):921–925.

3. Brunton LL, Knollmann BC (eds.). Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics [edição: 14, 2023].

4. Ritter JM, Flower RJ, Henderson G, et al. Rang & Dale's Pharmacology [edição: 9, 2019].

5. FDA, CDER. Guidance for Industry: Statistical Approaches to Establishing Bioequivalence [último acesso: 6 de junho de 2026].

6. EMA. Guideline on the Investigation of Bioequivalence (CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1) [último acesso: 6 de junho de 2026].

7. URPL. Características dos Produtos Medicinais (ChPL) dos preparados citados.

8. First-Pass Effect. StatPearls, NCBI Bookshelf [último acesso: 6 de junho de 2026].