Biodisponibilidad: cómo la forma y la vía de administración del medicamento marcan la diferencia

Biodisponibilidad: cómo influyen la forma y la vía de administración del medicamento

Dos comprimidos del mismo medicamento, con la misma dosis nominal, pueden aportar al torrente sanguíneo cantidades significativamente diferentes del principio activo. La misma molécula administrada por vía oral e intravenosa puede tener un efecto que varía varias veces en intensidad. El concepto que organiza estas diferencias es la biodisponibilidad.

La biodisponibilidad describe qué parte de la dosis administrada llega al sistema circulatorio en su forma inalterada y a qué velocidad ocurre esto. No solo depende de las propiedades de la molécula en sí, sino también de la forma farmacéutica, la vía de administración, la fisiología del tracto gastrointestinal y el hígado, que metaboliza una parte de la dosis antes de que esta llegue a los tejidos objetivo. Por eso, la dosis indicada en el envase y la cantidad de medicamento que realmente actúa son dos valores distintos.

¿Qué significa realmente que un medicamento sea "disponible"?

La biodisponibilidad se representa generalmente con el símbolo F y se expresa como una fracción o un porcentaje. El punto de referencia es la administración intravenosa (intravenous, IV), en la que, por definición, toda la dosis llega a la circulación, por lo que su biodisponibilidad es del 100%. Cualquier otra vía de administración se compara precisamente con este estándar.

Se distinguen dos tipos de este indicador. La biodisponibilidad absoluta (absolute bioavailability) compara una vía de administración específica, generalmente oral, con la administración intravenosa de la misma sustancia. La biodisponibilidad relativa (relative bioavailability) compara dos preparados administrados por la misma vía, por ejemplo, una nueva tableta con un preparado de referencia. Este segundo concepto es la base para evaluar los medicamentos genéricos, a lo cual volveremos más adelante.

Interacciones con los alimentos y otros factores que afectan la biodisponibilidad

La comida es otro factor importante que influye en la biodisponibilidad de los medicamentos y suplementos. Por ejemplo, las grasas pueden aumentar la absorción de sustancias liposolubles, como la vitamina D o algunos medicamentos antimicóticos. Por otro lado, los productos ricos en calcio, como la leche, pueden unirse a los antibióticos del grupo de las tetraciclinas, reduciendo su biodisponibilidad.

Otros factores incluyen el pH gástrico, enfermedades del tracto gastrointestinal y el uso de otros medicamentos. Por ejemplo, los inhibidores de la bomba de protones pueden disminuir la absorción de medicamentos que requieren un ambiente ácido, como el ketoconazol. Por esta razón, los médicos y farmacéuticos suelen recomendar tomar ciertos medicamentos en ayunas o con comidas específicas para maximizar su eficacia.

Cómo se mide la biodisponibilidad

La medición se basa en la curva que relaciona la concentración del fármaco en sangre con el tiempo. El parámetro clave es el área bajo la curva (AUC), que refleja la exposición total del organismo al medicamento. Otros dos parámetros importantes son la concentración máxima (Cmax), que indica la intensidad del efecto pico, y el tiempo en el que se alcanza (Tmax), que muestra la velocidad de absorción.

La biodisponibilidad absoluta se calcula como la relación entre las áreas bajo la curva tras la administración por la vía estudiada y la vía intravenosa, ajustada por las dosis:

F = (AUC_oral × dosis_iv) / (AUC_iv × dosis_oral)

El valor de F por sí solo no lo dice todo. Una formulación de liberación modificada puede tener un AUC idéntico al de una forma de liberación inmediata, pero aun así presentar un perfil de acción diferente: un Cmax más bajo y tardío, y un tiempo más prolongado de concentración terapéutica. Por eso, al evaluar un medicamento, se considera tanto la cantidad como la velocidad, ya que ambas determinan conjuntamente el efecto clínico.

Efecto de primer paso, por qué parte de la dosis desaparece

Un medicamento administrado por vía oral no llega directamente a la circulación sistémica. Después de ser absorbido en la luz intestinal, la sangre de la mayor parte del tracto digestivo fluye a través de la vena porta hacia el hígado, antes de alcanzar el corazón y el resto del cuerpo. Ya en esta etapa, y a menudo incluso antes, en la pared intestinal, parte de las moléculas se metabolizan. Este fenómeno se conoce como el efecto de primer paso (first-pass effect).

Las pérdidas en este tramo se deben principalmente a las enzimas del citocromo P450, especialmente el CYP3A4 en el intestino, y a la glicoproteína P (P-glycoprotein, P-gp), una proteína transportadora que bombea parte del medicamento absorbido de vuelta a la luz intestinal. En el hígado, entran en juego otros isoenzimas P450 y reacciones de conjugación, como la glucuronidación y sulfatación. La suma de estos procesos puede consumir la mayor parte de la dosis antes de que tenga algún efecto.

La magnitud de este fenómeno se describe mediante el índice de extracción hepática (hepatic extraction ratio). Para los medicamentos con un índice alto, el metabolismo depende principalmente del flujo sanguíneo a través del hígado, y su biodisponibilidad oral suele ser baja y variable. En este grupo se incluyen, entre otros, el propranolol, la morfina, la levodopa, la nitroglicerina y el haloperidol.

Los números concretos muestran la magnitud del problema. El propranolol se absorbe casi por completo en el tracto digestivo, pero debido al intenso metabolismo de primer paso, solo alrededor del 25% de la dosis llega a la circulación. La morfina alcanza una biodisponibilidad oral de aproximadamente el 30%, por lo que la dosis oral suele ser dos o incluso tres veces mayor que la subcutánea para lograr un efecto comparable. La nitroglicerina se metaboliza tan rápidamente en el hígado que, en su forma oral clásica, prácticamente no tendría efecto, de ahí que se administre por vía sublingual.

La consecuencia es práctica. En personas con insuficiencia hepática, la biodisponibilidad de los medicamentos con alta extracción aumenta, ya que la barrera metabólica se debilita y las concentraciones pueden alcanzar niveles tóxicos con una dosis estándar. Este mismo mecanismo explica la gran variabilidad individual en la acción de estos medicamentos.

La vía de administración como la primera palanca

La forma más sencilla de modificar la biodisponibilidad es evitar las barreras que la reducen. De ahí la diversidad de vías de administración, cada una con un comportamiento diferente en tres ejes: velocidad, grado de absorción y comodidad de uso.

Las vías parenterales evitan tanto la barrera de absorción intestinal como el primer paso por el hígado, proporcionando así una biodisponibilidad alta y predecible. Las vías a través de las membranas mucosas evitan parcialmente el hígado, mientras que la vía oral, la más cómoda, es también la más variable.

• Intravenosa (IV). Biodisponibilidad del 100%, por definición el estándar de referencia. El fármaco llega directamente al torrente sanguíneo, sin pasar por la absorción ni el primer paso hepático.
• Intramuscular y subcutánea. Generalmente superior al 80%, evitan el primer paso hepático. La velocidad de absorción depende de la irrigación del tejido y la solubilidad del preparado.
• Sublingual y bucal. A menudo alta, ya que la sangre de la mucosa oral drena sin pasar por la vena porta. Esto explica la rápida acción de la nitroglicerina administrada por esta vía.
• Oral. Varía de unos pocos hasta casi el 100%, no evita el primer paso hepático. Es la más cómoda, pero también la más variable y frecuentemente limitada por el metabolismo.
• Transdérmica. Variable y lenta, evita el primer paso hepático. Proporciona una liberación sostenida y prolongada de la sustancia.
• Rectal. Intermedia, evita parcialmente el hígado, ya que solo la parte inferior del recto drena directamente a la circulación sistémica, y esta proporción varía entre individuos.
• Inhalatoria. Alta a nivel local, con una parcial evitación del hígado. Acción rápida dependiendo de la deposición en las vías respiratorias.

Forma del medicamento, o qué sucede entre la pastilla y la sangre

Para un medicamento administrado por vía oral, la forma farmacéutica (dosage form) puede ser tan importante como la propia sustancia activa. Antes de que la molécula sea absorbida, la pastilla debe desintegrarse y la sustancia activa debe disolverse. La etapa de disolución (dissolution) es, para muchos medicamentos, el cuello de botella de todo el proceso, especialmente para compuestos poco solubles en agua.

Varios factores del preparado influyen en la rapidez y la eficacia con la que el medicamento se disuelve. La pulverización de la sustancia, es decir, el tamaño de las partículas, aumenta la superficie de contacto con los fluidos del tracto gastrointestinal. La forma de sal modifica la solubilidad, por lo que muchos medicamentos se presentan como clorhidratos o maleatos. Las formas cristalinas y amorfas de una misma molécula pueden diferir tanto en solubilidad que esto afecta directamente su biodisponibilidad.

El fabricante también puede controlar deliberadamente la liberación. El recubrimiento entérico (enteric coating) protege la sustancia sensible al ácido gástrico y desplaza su liberación al intestino. Las formas de liberación modificada (modified release) distribuyen la dosis en el tiempo, reduciendo el Cmax y prolongando su efecto. Aquí retomamos un punto mencionado en la sección sobre medición: una forma de liberación inmediata y una de liberación modificada pueden tener un AUC similar, pero un perfil clínico completamente diferente.

Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (BCS)

Un intento de organizar los factores que determinan la absorción de los medicamentos orales es el Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (Biopharmaceutics Classification System, BCS), propuesto por Amidon y colaboradores en 1995. Este sistema clasifica las sustancias según dos características: su solubilidad en agua y su permeabilidad a través del epitelio intestinal.

Una sustancia se considera bien soluble si su dosis más alta se disuelve en 250 ml de líquido dentro del rango de pH fisiológico, y bien permeable si al menos el 85% de la dosis administrada se absorbe. La intersección de estos dos criterios da lugar a cuatro clases:

Clase I, alta solubilidad y alta permeabilidad. La absorción generalmente no se ve afectada, siendo la velocidad de vaciamiento gástrico el único factor limitante significativo.

Clase II, baja solubilidad y alta permeabilidad. El cuello de botella es la disolución, por lo que aquí es donde más se aprovechan las técnicas de formulación, como la micronización de la sustancia o el uso de formas amorfas.

Clase III, alta solubilidad y baja permeabilidad. La limitación radica en la penetración a través de la pared intestinal, no en la disolución.

Clase IV, baja solubilidad y baja permeabilidad. Ambos factores están presentes al mismo tiempo, lo que hace que sea la clase más difícil para desarrollar una forma oral efectiva.

La clasificación tiene una dimensión no solo teórica, sino también regulatoria. Para ciertos medicamentos de la clase I, y en condiciones específicas también de la clase III, las autoridades regulatorias permiten el llamado biowaiver, es decir, la exención de algunos estudios de bioequivalencia a favor de pruebas de disolución in vitro. Esto reduce el tiempo y los costos de desarrollo de medicamentos genéricos en casos donde el riesgo de diferencias clínicamente significativas es bajo.

Paciente y fisiología: variables que no aparecen en el prospecto

La misma pastilla puede comportarse de manera diferente en dos personas, ya que la biodisponibilidad también depende de la fisiología del paciente. Factores como el pH del estómago y los intestinos, la velocidad de vaciado gástrico y el tiempo de tránsito intestinal son determinantes, ya que influyen en cuánto tiempo el medicamento permanece en contacto con la superficie de absorción.

La edad modifica estos parámetros. En recién nacidos y personas mayores, la actividad de las enzimas metabolizadoras puede estar reducida, lo que, en el caso de medicamentos con alta extracción, aumenta su biodisponibilidad y el riesgo de sobredosis con una dosis estándar. El estado del hígado, como se mencionó anteriormente, tiene un efecto similar.

Otro factor es la genética. Los polimorfismos en los genes que codifican las enzimas del citocromo P450, especialmente CYP2D6 y CYP2C19, dividen a la población en metabolizadores lentos y rápidos. En los metabolizadores lentos, un medicamento con un metabolismo de primer paso intenso alcanza concentraciones más altas, ya que la barrera enzimática es menos eficiente. Cada vez hay más evidencia sobre el papel de la microbiota intestinal, que puede metabolizar ciertas sustancias, aunque en este caso, gran parte del conocimiento aún se encuentra en el nivel de hipótesis y estudios preliminares.

Alimentos e interacciones

La presencia de alimentos en el tracto gastrointestinal es uno de los modificadores más comunes de la biodisponibilidad. Las grasas aumentan la absorción de sustancias lipofílicas, los alimentos ralentizan el vaciamiento gástrico y algunos componentes forman complejos de difícil absorción con los medicamentos, como el calcio o el hierro con ciertos antibióticos.

El efecto puede variar según el medicamento. Una comida rica en proteínas incrementa la biodisponibilidad del propranolol en aproximadamente un 50%, sin alterar el tiempo hasta alcanzar el pico. Por otro lado, se recomienda tomar la levotiroxina en ayunas, ya que los alimentos reducen significativamente su absorción. Por lo tanto, no existe una regla general, sino que depende de las características específicas de cada molécula y cada preparado.

Un caso particular es el zumo de pomelo, que inhibe la enzima intestinal CYP3A4. Para los medicamentos metabolizados por este isoenzima, como algunas estatinas (por ejemplo, simvastatina) o antagonistas del calcio (como la felodipina), esto implica un aumento de la biodisponibilidad y las concentraciones, lo que conlleva un mayor riesgo de efectos adversos. Aquí el mecanismo actúa de manera opuesta a lo habitual: no se trata de una mejor absorción, sino de la eliminación de la barrera metabólica que normalmente reducía la dosis efectiva.

Biodisponibilidad y bioequivalencia: el desafío de los medicamentos genéricos

Un concepto relacionado, pero más específico, es la bioequivalencia (bioequivalence). Este término no se refiere a cuánto medicamento llega a la sangre en términos absolutos, sino a si dos preparados, generalmente un genérico y un medicamento de referencia, se comportan de manera lo suficientemente similar como para considerarlos intercambiables.

El estándar regulatorio en este caso es sorprendentemente preciso. En un estudio cruzado, se comparan el AUC y el Cmax de ambos preparados, y un medicamento se considera bioequivalente si el intervalo de confianza del 90% (confidence interval, CI) para la relación de las medias geométricas de estos parámetros se encuentra dentro del rango de 80–125%. Este rango se basa en la suposición aceptada por los reguladores de que las diferencias en la exposición de hasta un 20% no tienen relevancia clínica.

Contrario a la intuición común, esto no significa que un genérico pueda diferir del original en un 20%. La exigencia de que todo el intervalo de confianza del 90% esté dentro del rango, y no solo el valor promedio, hace que las diferencias reales sean generalmente mucho menores, del orden de unos pocos puntos porcentuales. Esta distinción a menudo genera malentendidos en los debates sobre la calidad de los genéricos.

Existen excepciones a la regla. Para medicamentos con un índice terapéutico estrecho (narrow therapeutic index, NTI), como algunos inmunosupresores, la EMA endurece el criterio para el AUC, limitándolo al rango de 90,00–111,11%. Por otro lado, para sustancias con alta variabilidad intraindividual, se permite ampliar los límites para el Cmax utilizando un método escalado. 

Cuando la baja biodisponibilidad es el objetivo. Profármacos y trucos de formulación

La biodisponibilidad no siempre necesita ser maximizada. A veces se diseña intencionalmente, y el metabolismo de primer paso no es un obstáculo, sino una herramienta. Un profármaco (prodrug) es una forma inactiva o poco activa que se convierte en la sustancia activa solo dentro del organismo. El enalapril se transforma en el enalaprilato activo, mientras que el valaciclovir, que se absorbe mejor que el aciclovir, lo libera únicamente después de ser absorbido.

Otra solución es bloquear el metabolismo donde no es deseado. La levodopa se descompone en la periferia antes de llegar al cerebro, por lo que se combina con carbidopa, un inhibidor de la descarboxilasa periférica. La carbidopa no atraviesa el sistema nervioso central, pero aumenta la cantidad de levodopa que llega al cerebro, permitiendo reducir la dosis y limitar los efectos secundarios.

Es importante distinguir lo anterior del uso comercial del término "biodisponibilidad" en la industria de los suplementos, donde las declaraciones sobre una mayor absorción rara vez se basan en datos que comparen el AUC de dos formas. La mera promesa de una mejor forma no es prueba suficiente si no está acompañada de parámetros farmacocinéticos medidos. Este es un ámbito en el que el nivel de evidencia suele ser significativamente más bajo que en el registro de medicamentos.

Desde el punto de vista del paciente y del clínico, la biodisponibilidad explica por qué un mismo medicamento en una forma o vía de administración diferente actúa de manera distinta, por qué la dosis oral y la intravenosa varían, y por qué el momento de la toma en relación con las comidas no está indicado en el prospecto por casualidad. Para el diseñador de medicamentos, es una variable que se puede ajustar conscientemente: mediante la pulverización de la sustancia, la elección de sales, el recubrimiento, la vía de administración o la transformación de la molécula en un profármaco. La forma y el modo de administración no son un complemento de la dosis nominal. A menudo, son precisamente estos factores los que determinan cuánto del medicamento será realmente efectivo.

Fuentes

1. Amidon GL, Lennernäs H, Shah VP, Crison JR. Una base teórica para una clasificación biofarmacéutica de medicamentos: la correlación entre la disolución in vitro del producto farmacéutico y la biodisponibilidad in vivo. Pharmaceutical Research. 1995;12(3):413–420.

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